Medindex pro lékaře Knihy: Medindex ® Blood 2017 Blood
Blood
21.12.2017http://www.bloodjournal.org/content/130/25/2750
Rezistence ke glukokortikoidům je revertována LCK inhibitorem u dětské akutní lymfoblastické leukémie
Pediatričtí pacienti s T lymfocytární akutní lymfoblastickou leukémií (T-ALL) často vykazují rezistenci k léčbě glukokortikoidy (PPR). Tito prednison poor respondenti mají horší léčebné výsledky a je jim podávána vysoce riziková terapie. Rezistence ke glukokortikoidům je však překonatelná, jak zjistili autoři této studie. Bylo potřeba identifikovat mechanismy, které za ní stojí a zacílit na příčinné signální cesty. Byla identifikována LCK (lymfocyte cell-specific protein-tyrosine kinase), která je u pacientů s rezistencí aberantně aktivována. Využití inhibitorů LCK, bosutinib, dasatinib, se obnovuje citlivost na glukokortikoidy. Podáním došlo k indukci buněčné smrti glukokortikoid-rezistentních T-ALL buněk, efekt byl nejvíce viditelný v kombinaci s dexametazonem. Dále se podařilo zjistit, že hyperaktivace u pacientů s PPR zvyšuje signalizaci kalcineurin/nukleárním faktorem aktivovaných T lymfocytů a dochází ke zvýšené produkci IL-4. Na glukokortikoidy citlivé buňky kultivované s IL-4 vykazují zvýšenou rezistenci k dexametazonu, naopak inhibice IL-4 zvyšuje glukokortikoidy indukovanou apoptózu u rezistentních buněk. Léčba dexamatazonem a dasatinibem také zhoršuje engraftment leukemických buněk in vivo. Výsledky nasvědčují, že by tato léčba mohla být účinná i u pacientů.
http://www.bloodjournal.org/content/130/25/2786
HNF1 A deficit ovlivňuje sfingolipidovou homeostázu a způsobí anémii
HNF (hepatocyte nuclear factor) rodina reguluje komplexní propojení metabolismu a vývoje orgánu. V této studii byla identifikována důležitá role HNF1A v ochraně integrity erytrocytární membrány, vápníkové homeostáze a osmotické rezistenci. HNF1A také reguluje sfingolipidovou homeostázu. HNF1A−/− myši trpěly mikrocytární hypochromní anémií s retikulocytózou, která byla částečně kompenzována extramedulární erytropoezou. HNF1A−/− erytrocyty měly podobu akantocytů, vyšší intracelulární koncentraci vápníků a zvýšenou osmotickou fragilitu. Sfingolipidomová analýza odhalila, že je také přítomná akumulace sfingosinu v erytrocytech a narušené specifické tkáňové sfingolipidy. Transkripční analýzou se podařilo identifikovat 4 důležité geny zapojené do sfingolipidového metabolismu, které jsou deregulovány u HNF1A deficitů, jedná se o Ormdl1, sfingosin kináza 2, neutrální ceramidáza a ceramid syntetáza 5.
Bibliografické údaje:
Titul: | Vol 130, Issue 25: 2691-2811 |
Vydavatel: | American Society of Hematology |
ISBN: | 1528-0020 |
Odkaz na stránky: | http://www.bloodjournal.org/content/130/25 |