PNAS

Danavorexton, selektivní agonista orexinového receptoru 2, je nadějným lékem pro pacienty s narkolepsií
Narkolepsie typu 1 (NT1) je porucha spánku, která je způsobená ztrátou orexinergních neuronů. Narkolepsie typu 2 (NT2) je však heterogenní skupina spánkových poruch a pacienti mívají normální hladiny orexinu.
Danavorexton, selektivní agonista orexinového receptoru 2 (OX2R),byl testován nejprve na myších, dále na zdravých dospělých a pacientech s NT1 a NT2. U myší s orexin/ataxin-3 narkolepsií danavorexton redukoval fragmentaci spánku/bdění a epizody podobné kataplexi během aktivní fáze spánku. U lidí byl danavorexton podávaný intravenózně dobře snášen a byl spojen s výrazným zlepšením latence spánku u NT1 i NT2. U jedinců s NT1 danavorexton v závislosti na dávce zvyšoval latenci spánku v testu udržování bdělosti, a to až do hraničního účinku 40 min. Tohoto výsledku bylo dosaženo ve studiích s jednou i více dávkami. Výsledky naznačují, že u NT1 zůstávají OX2R funkční i přes dlouhodobou nedostupnost orexinu. Selektivní agonisté OX2R jsou tedy slibnou léčbou jak pro NT1, tak pro NT2.
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2207531119

Metabolismus NAD+ posiluje prozánětlivé reprogramování astrocytů a autoimunitní zánět v centrálním nervovém systému
Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Do patogeneze jsou zapojeny také astrocyty, které jsou nejpočetnější populací v CNS.V této studii se autoři zaměřili na patogenicitu astrocytů a její ovlivnění. Zaměřili se na metabolismus nikotinamid adenin dinukleotidu (NAD+), který je nezbytným koenzymem v redoxních buněčných reakcích. Buněčné hodnoty NAD+ jsou dynamicky kontrolované syntézou a degradací. Dysregulace v těchto procesech je spojená se zánětem a různými druhy onemocnění. Autoři prokázali, že autonomní tvorba NAD+ prostřednictvím salvage dráhy reguluje imunitní funkci astrocytů. Inhibice nikotinamid fosforibosyl transferázy (NAMPT), klíčového enzymu v salvage dráze, vede k vyčerpání NAD+, inhibici oxidativní fosforylace a omezení zánětlivého potenciálu astrocytů. Autoři dále identifikovali CD38 jako hlavní NADázu up-regulovanou v reaktivních myších a lidských astrocytech v modelech neurozánětu a RS. Zablokování aktivity CD38 v astrocytech zvýšilo hladinu NAD+, potlačilo prozánětlivé transkripční přeprogramování, zhoršilo chemotaktický potenciál zánětlivých monocytů a zmírnilo zánět v CNS myší. Aktivita CD38 v myších i lidských aktivovaných astrocytech závisí na kalcineurinové/NFAT signalizaci. Okruh NAMPT–NAD+–CD38 v astrocytech tedy řídí energetickou potřebu buněk a ovlivňuje expresi prozánětlivých faktorů, což moduluje průběh zánětů v CNS ve zvířecích modelech a potenciálně i u RS.
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2211310119

Bibliografické údaje: