Medindex pro lékaře Časopisy: novinky Časopisy PNAS

PNAS

PNAS

25.05.2022

Kaspáza 4/11 zhoršuje průběh SARS-CoV-2 infekce podporou zánětu a imunotrombózy

SARS-CoV-2 může způsobit závažné onemocnění s dysregulací a hyperaktivací funkcí imunitního systému. Zaměření na signální dráhy, které jsou do aktivace zapojené, může být dobrým terapeutickým cílem. Autoři se zaměřili na kaspázu 4 (CASP4) a její myší homolog kaspázu 11 a ukázali, že jsou během SARS-CoV-2 infekce zvýšeně exprimovány a míra exprese koreluje se závažností infekce u lidí. V myším modelu infekce SARS-CoV-2 s delecí kaspázy 11 nedošlo, na rozdíl od wild-type myší a myší s deficitem gasderminu D, nedošlo k závažnému snížení hmotnosti, poškození plic ani krevních cév. Titry viru přitom byly stejné. Autoři dále provedli globální transkriptomickou analýzu plic všech tří typů myší infikovaných SARS-CoV-2. Odhalili, že v plicích myší s deficitem kaspázy 11 byla omezená exprese zánětlivých molekul (IL-1beta, IL-6, CXCL1) a snížená funkce neutrofilů. Dále byly v jejich plicích zjištěny nižší koncentrace von Willebrandova faktoru (marker poškození endotelu), naopak byl zvýšeně exprimován KLF-2 (Kruppel-like factor 2, transkripční faktor udržující vaskulární integritu). Výsledky tedy ukazují, že kaspáza 4/11 stojí za závažným průběhem infekce SARS-CoV-2, neboť indukuje zánět a koagulopatii, a to nezávisle na gasderminu.
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2202012119

Ablace Lef1 oslabuje mineralizaci chrupavky u posttraumatické osteoartritidy

Mineralizace chrupavky je řízený proces, který je důležitý pro růst a regeneraci kostí. Osteoartritida (OA) je spojená s vyšší mineralizací chrupavky, což narušuje pohyb v kloubu, způsobuje bolest a poškození kloubu. Autoři hledali spojitost mezi zánětem a mineralizací chrupavky a zacílili na sirtuin 1 (SIRT1) a LEF1 (lymphoid enhancer binding factor 1). Odhalili, že na zánětu závislé štěpení SIRT1 nebo jeho ablace v chrupavce zvýšily expresi LEF1, což bylo spojené s katabolickou odpovědí. V modelu posttraumatické OA (PTOA) s deficitem Sirt1 byly výrazné příznaky OA, které byly spojené se synovitidou, mineralizací menisků a tvorbou osteofytů. Deficit Lef1 v chrupavce vedl ke snížení mineralizace, závažnosti OA a lokální bolesti. Diferenciální analýza genové exprese odhalila, že ablace Lef1 snížila aktivitu drah spojených s transkripčním faktorem NF-κB a Toll-like receptoru (Tlr), zatímco posílila SRY-Box transkripční faktor 9 (Sox9) a geny spojené s chrupavčitou extracelulární matrix. Výsledky podporují souvislost mezi zánětem a mineralizací chrupavky závislou na Lef1, která je zprostředkována inaktivací Sirt1. Ablace Lef1 v modelu PTOA byla spojená se snížením strukturálních změn a bolestí částečně zabráněním mineralizace chrupavky. Výsledky tedy ukazují, že existuje molekulární osa spojující zánět a chrupavku.
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2116855119

Bibliografické údaje:

Titul: Volume 119, Issue 21
Vydavatel: National Academy of Science
ISBN: 1091-6490
Odkaz na stránky: https://www.pnas.org/toc/pnas/119/21