PNAS

Tetraspin 6 negativně reguluje produkci exosomů


Exosomy jsou extracelulární vezikuly endosomálního původu, které regulují mezibuněčnou signalizaci za fyziologických podmínek i během nemoci. Exosomy výrazně exprimují tetraspiny (TSPN) a syndekany (SDC), které se během života exosomu vyskytují hlavně ve štěpené podobě jako membránou pronikající C-terminální fragment proteinů. Oba typy zmíněných proteinů jsou membránovými scaffoldy exosomů, ale mají dle této studie také roli v jejich tvorbě, složení a aktivitě. Autoři zjistili, že TSPN6 je negativním regulátorem uvolnění exosomů, podporuje lysosomální degradaci SDC4 a synteninu. TSPN6 je úzce spojený s SDC4. SDC4-TSPN6 asociuje syntenin a dochází k lysosomální degradaci komplexu SDC4-syntenin, která je zprostředkovaná TSPN6. TSPN6 také inhibuje odštěpení SDC4 ektodomény. Studie dokládá, že TSPN6 reguluje pohyb a zpracování SDC4 a že tedy existuje fyzické a funkční spojení mezi membránovými scaffoldy, které má vliv na produkci exosomů.
https://www.pnas.org/content/117/11/5913


Inhibice laktát dehydrogenázy s IL-21 podporuje tvorbu Tscm CD8+ a protinádorovou imunitu

IL-2 a IL-21 působí rozdílnou diferenciaci CD8+ T lymfocytů. IL-2 posiluje terminální diferenciaci, generují se buňky efektivní proti malignitám, zatímco IL-21 podporuje Tscm (stem cell memory T cells) a protinádorovou odpověď. Autoři se zaměřili na roli metabolického programování ve vývojové diferenciaci indukované zmíněnými cytokiny. IL-2 podporuje efektor-like metabolismus a aerobní glykolýzu, masivně indukuje laktát dehydrogenázu (LDH) a produkci laktátu. IL-21 udržuje metabolický „klid“ závislý na oxidativní fosforylaci. Inhibice LHD změní IL-2 indukovaný efekt, je podpořen vstup pyruvátu do citrátového cyklu a je inhibován terminální krok diferenciace a program exhausce. Delece Ldha je prevencí před vývojem protinádorových efektorových funkcí (zastaví poslední krok diferenciace), transientní inhibice LDH však zvyšuje generování paměťových buněk schopných spustit masivní protinádorovou odpověď po adoptivním transféru. Inhibice LDH jen minimálně ovlivňuje IL-21 indukovaný metabolismus, ale působí výrazné transkriptomové změny, včetně suprese markerů exhausce indukovaných IL-21 (LAG3, PD1, 2B4 a TIM3). Inhibice LDH v kombinaci s IL-21 zvyšuje formování Tscm, což vede k výraznější protinádorové odpovědi a prodloužení přežití hostitele. Výsledky ukazují, že LDH má důležitou roli v modulaci cytokiny mediované T lymfocytární diferenciaci a transientní inhibice LDH může být součástí protinádorové imunoterapie společně s IL-21.
https://www.pnas.org/content/117/11/6047

Bibliografické údaje: