PNAS

Kombinace anti-CTLA-4 + anti-PD-1 terapie vede částečně přes jiné buněčné mechanismy než monoterapie

Imunologická léčba, kdy je nutné tlumit aktivitu imunitního systému, cílí na negativní kostimulační molekuly, tj. CTLA-4, PD-1. Kombinace anti-CTLA-4 a anti-PD-1 blokády zvyšuje efektivitu, ale zatím není jasné, jaký mechanismus za výsledným stavem stojí. Autoři pomocí cytometrie profilovaly odpověď T lymfocytů, jejich populací na monoterapii a kombinovanou terapii. Ačkoli se našly shodné body, zjistilo se, že u monoterapie PD-1 došlo k nárůstu fenotypově exhaustované clusteru diferenciace CD8 T lymfocytů, zatímco u kombinované terapie k tomu nedošlo. Zde došlo k expanzi aktivovaných terminálně diferencovaných CD8. Kombinovaná terapie také vedla k nárůstu Th1-like CD4 efektorových buněk, zatímco monoterapie PD-1 tento efekt neměla. Při cytometrie vzorků pacientů s melanomem byla také zachycen nárůst populace terminálně diferencovaných CD8 T lymfocytů, pokud užívali kombinovanou terapii (ipilimumamb + nivolumab). Studie ukazuje, že duální blokáda CTLA-4 a PD-1 je schopná indukovat unikátní odpověď v porovnání s monoterapií.
https://www.pnas.org/content/116/45/22699


Celogenomové sekvenování cervikálních karcinomů identifikovalo aktivační ERBB2 a PIK3CA mutace jako možné cíle kombinované terapie


Prognóza pokročilého či rekurujícího karcinomu cervixu je špatná. Autoři analyzovaly 54 čerstvě zmrazených vrorků a 14 primárních buněčných linií rakoviny cervixu. Využili celogenomové sekvenování. Nalezli rekurentní somatické missense mutace ve 22 genech včetně PIK3CA, ERBB2, GNAS a mutagenezi v cytidinové deamináze. CNV (somatic copy number variants) identifikoval jak 12 získaných, tak 40 ztrátových kopií a SNV (single nucleotid variants), které se zapojovaly do signálních cest zapojujících se do ovlivnění cesty ERBB2/PI3K/AKT/mTOR, apoptózy, remodelace chromatinu a buněčného cyklu. Pro validování SNV jako cílů zkoumali primární cervikální nádorové linie a xenografty a testovali aktivitu panHER (afatinib a neratinib) a PIK3CA (copanlisib) inhibitorů samostatně nebo v kombinaci. Nádory s mutací ERBB2 byly výrazně citlivější k terapii afatinibem nebo neratinibem v porovnání s wild-type modelem in vitro i in vivo. Naproti tomu inhibitory panHER a PIK3CA měly limitovanou in vitro aktivitu a byly jen přechodně účinné u PIK3CA mutovaných nádorových xenograftů. Důležité je, že kombinace copanlisibu a neratinibu měla synerický efekt a indukovala dlouhotrvající regresi nádoru s alteracemi v ERBB2/PI3K/AKT/mTOR cestě. Výsledky dokumentují genetické změny v cervikálních karcinomech a že je možné benefitovat z využití léků cílících na ERBB2/PIK3CA/AKT/mTOR.

https://www.pnas.org/content/116/45/22730

Bibliografické údaje: