PNAS October 16, 2018

NMDAR-Abs mění dynamiku kortikálních mikrookruhů

Autoprotilátky proti NMDA receptorům (NMDAR-Abs) způsobují autoimunitní encefalitidu s různými změnami na EEG. Nemoc se klinicky projevuje jako změny chování, často je pacientovi zprvu dána i psychiatrická diagnóza, záchvaty, poruchami hybnosti atd. Může končit i smrtí pacienta. Na EEG se až u 90 % pacientů objevují abnormality, u 20−60 % pacientů jsou přítomné epileptoformní elementy, většina změn je nespecifická.
NMDAR-Abs narušují receptorové funkce, ovlivňují transmisi glutamátu, což vede redukci mEPSCs (miniature excitatory postsynaptic currents (mEPSCs). Snížení aktivace NMDAR je také přítomná např. u schizofrenie.
Dalo by se očekávat, že inhibice NMDAR bude spojená s redukcí excitace, a tedy ke snížení rizika záchvatů. Ale v praxi se objevuje opak. Zatím se neví, jak blokace excitačních synaptických receptorů vede k paroxysmálním EEG abnormalitám (dokonce záchvatům).
V této studii autoři zjistili, že NMDAR-Abs mění intrinsitní kortikální spoje a dynamiku v neuronální populaci, což alteruje i aktivitu zachycenou na EEG. Autoři pracovali s myším modelem NMDAR encefalitidy a zjistili, že protilátky mají vliv na kortikální mikrookruhy/dráhy. Dochází k posunu v synaptické dynamice. EEG paroxysmy u pacientů jsou dle všeho způsobené fluktuací v synaptické dynamice.
Přítomnost NMDAR-Abs je spojená se změnou spektrální kompozice klidového stadia. Zvýšení v síle frekvence pomalých komponentů na EEG je spojené s nárůstem synchronizace lokálního kortikálního firingu (je přítomná hypersynchronní pomalovlnná aktivita), který se sám reguluje interakcí s kortikálními a subkortikálními systémy (thalamokortikální smyčka, mozkový kmen). Firing synchronizace se může objevit fyziologicky (během spánku), ale také může být spojená s nespecifickou kortikální dysfunkcí.
Vystavení NMDAR-Abs je spojené také s množstvím postsynaptické glutamátové odpovědi, včetně redukce v celkovém postsynaptickém potenciálu a redukci pozdního postsynaptického proudu a rychlým návratem do baseline. V intaktních neuronálních okruzích mají NMDAR rozdílnou kontrolu nad excitačními a inhibičními populacemi. Zablokování NMDAR tak vede k rozdílnému vlivu na neuronální populace. NMDAR-Abs protilátky senzitizují kortikální dráhy ke spontánním paroxysmálním EEG abnormitám. Díky tomuto poznání by mohla být léčba zaměřena právě na tyto dráhy.
http://www.pnas.org/content/115/42/E9916


Papaverin a jeho deriváty senzitizují nádor k radioterapii

Nádory mají snížené nároky na kyslík, což redukuje efektivitu radioterapii. Akutní zvýšení nádorové oxygenace před radioterapií výrazně zvyšuje její účinnost, dochází k masivnějšímu zabíjení nádorových buněk. Autoři zacílili na mitochondriální respiraci, to vedlo k zvýšené oxygenaci nádoru. Mitochondriální respirace byla aktivována FDA-schválenou látkou papaverinem, který je inhibitorem mitochondriálního komplexu I. 1 dávka papaverinu před radioterapií omezí hypoxii a výrazně zvýší odpověď na radioterapii.
http://www.pnas.org/content/115/42/10756

Bibliografické údaje: