NEJM

Sotorasib v léčbě rakoviny plic s mutací KRAS p.G12C

Sotorasib prokázal v první fázi studie protinádorovou aktivitu u pacientů s pokročilými solidními nádory s KRAS p.G12C mutací. Nejúčinnější byl u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC).
Byla vytvořena druhá fáze studie se 126 pacienty. Sledovala se aktivita sotorasibu v dávce 900 mg /1× denně u pacientů s pokročilým NSCLC s mutací KRAS p.G12, kteří byli léčeni standardní terapií. Primární výstup byla objektivní odpověď (kompletní či parciální odpověď). Sekundární výstup bylo trvání odpovědi a kontrola nemoci, období bez progrese, celkové přežití a bezpečnost.
Objektivní odpověď byla dosažena u 46 pacientů (37,1 %), čtyři pacienti měli odpověď kompletní. Medián trvání odpovědi byl 11,1 měsíce. Kontroly nemoci bylo dosaženo u 100 pacientů. Medián doby přežití bez progrese nemoci byl 6,8 měsíce a medián celkového přežití byl 12,5 měsíce. Nežádoucí účinky se vyskytly u 88 pacientů, grade 3 karcinomu byl zaznamenán u 25 pacientů, grade 4 u jednoho pacienta. Odpověď byla zachycena také u podskupiny pacientů s PD-L2 expresí.
Ve druhé fázi studie vedla terapie sotorasibem k dobré odpovědi i bezpečnostní profil byl výhodný.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2103695

Vývojové následky defektní autofagie mediované ATG7 u lidí

Autofagie je degradační proces v savčích buňkách. U myší vede ablace klíčových genů pro autofagii (ATG) k embryonální nebo perinatální letalitě. Byla prokázána neurodegenerace. Narušení autofagie je u lidí spojeno s mnoha komplexními onemocněními. Kongenitální nemoci spojené s poruchou autofagie jsou však vzácné.
Autoři provedli genetickou, klinickou a neurozobrazovací analýzu, která zahrnovala členy pěti rodin. Provedly se pokusy s fibroblasty pacientů, biopsie kosterního svalstva, pokusy na myších embryonálních fibroblastech a kvasinkách.
Autoři u těchto osob odhalili přítomnost poškozující recesivní varianty v genu ATG7. Dvanáct pacientů z těchto rodin s rozdílnými ATG7 variantami trpělo komplexními neurovývojovými poruchami s poškozením mozku, svalů a endokrinní regulace. Abnormity byly zachyceny v oblasti mozečku a corpus callosum a pacienti měli také různou míru obličejového dysmorfismu. Ačkoli byla autofagická sekvestrace výrazně omezená, bazální autofagie byla detekována ve fibroblastech a kosterních svalech. Pokusy na dalších modelech prokázaly, že varianty ATG7 vedou k narušení či úplnému omezení autofagie.
Ve studii se podařilo identifikovat několik pacientů s neurovývojovými poruchami, kteří přežili i s vážnou ztrátou či úplným omezením aktivity ATG7, efektorového enzymu autofagie bez známého funkčního paralogu.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915722

Bibliografické údaje: