Medindex pro lékaře Časopisy: novinky Časopisy JEM

JEM

JEM

05.08.2020

Talin 1 kontroluje aktivaci dendritických buněk regulací sestavení TLR komplexu a signalizace

Talin se zapojuje do integrin-dependentní migrace buněk. Má však i jiné regulační funkce. Jeho vliv na kožní dendritické buňky během zánětlivé odpovědi byl studován v této studii. Bylo prokázáno, že talin 1 reguluje nejen na integrinových adhezních molekulách závislou migraci Langerhansových buněk (LC), ale ovlivňuje také TLR stimulovanou aktivaci dendritických buněk (DC), která je závislá na MyD88. Deficit talinu 1 v LC vede k narušení schopnosti LC opustit epidermis, je tedy redukována jejich migrace do kožních drénujících lymfatických uzlin (sdLNs) a schopnost indukovat kožní toleranci. Deficit talinu 1 v dermálních DC veded k jejich akumulaci v dermis navzdory jejich aktivované migrační kapacitě. Tyto buňky mají navíc narušenou chemotaxi, aktivaci NFκB a produkci prozánětlivých cytokinů. Při bližším zkoumání se zjistilo, že talin1 je nezbytný pro sestavení stabilního TLR komplexu v DC, a to díky přímě interakci s MyD88 a PIP5K. Lokální produkce PIP2 díky aktivaci PIP5K rekrutuje TIRAP, který je důležitý pro přípravu na sestavení stabilního komplexu, tj. TLR signalosomu během aktivace DC. Autoři tedy prokázali, že talin1 aktivuje MyD88 dependentní TLR singalizační cestu v DC.

https://rupress.org/jem/article/217/8/e20191810/151800/Talin1-controls-dendritic-cell-activation-by



Akumulace dlouhořetězcových mastných kyselin v nádorovém mikroprostředí vede k dysfuknci intrapankreatických CD8+ T lymfocytů


Protinádorová imunity je zprostředkována cytotoxickými T lymfocyty, tj. CD8+, Jejich přítomnost v místě nádoru je spojená s lepším vývojem nemoci.
Autoři zajímaly metabolické změny v mikroprostředí nádoru (TME), které mohou ovlivnit také aktivitu a funkce CD8+ a tím i progresi nádoru. Již dříve byla popsána akumulace lipidů v TME pankreatického duktálního adenokarcinomu (PDA), který je osídlen také CD8+, které jsou schopné infiltrovat jak myší, tak lidské tumory. V místech, která byla bohatá na lipidu, ale chudá na jiné nutrienty, došlo k udržení buněčných funkcí přechodem na lipidový metabolismus. Nebyl popsán vliv na CD8+ T lymfocyty.
V této studii autoři zjistili, že intrapankreatické CD8+ T lymfocyty progresivně akumulují specifické dlouhořetězcové mastné kyseliny (LCFA), které nejsou tak úplně zdrojem energie (CD8+ jsou nutričně exhaustované), ale spíš narušují mitochondriální funkce a spouští transkripčí reprogramování cest zapojených do lipidového metabolismu. To nakonec vede k redukci katabolismu mastných kyselin. Intrapankreatické CD8+ T lymfocyty vykazovaly sníženou aktivitu VLCAD (very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase), to vyústilo v akumulaci LFCFA a VLCSFA lipotoxicitě. Tím se snížila protinádorová imunita a umožnila se progrese nádoru. Metabolické reprogramování tumor specifických T lymfocytů přes vynucenou expresi ACADVL (VLC acyl-CoA dehydrogenase) umožní zvýšit intratumorální přežití T lymfocytů a uchovat jejich funkce díky posílení fitness mitochondrií i v nutričně chudém prostředí. V prostředí bohatém na tuky je přitom exprese ACADVL snížena. Právě ACADVL by se tedy mohla stát terapeutickým cílem.

https://rupress.org/jem/article/217/8/e20191920/151833/Accumulation-of-long-chain-fatty-acids-in-the

Bibliografické údaje:

Titul: Volume 217, Issue 8
Vydavatel: Rockefeller University Press
ISBN: 1540-9538
Odkaz na stránky: https://rupress.org/jem/issue/217/8