Blood

Faktor VIIa indukuje uvolnění extracelulárních vezikul z endotelu

Rekombinantní faktor FVIIa je používán k léčbě krvácivých onemocnění, včetně hemofilií. Nedávné studie prokázaly, že FVIIa váže EPCR (endoteliální cell protein C receptor) a indukuje signalizaci zprostředkovanou PAR1 (protease-activated receptor 1). Zatím nebyla zjišťována důležitost FVIIa–EPCR–PAR1 signalizace v hemostáze. V této studii autoři potvrdili, že FVIIa indukuje uvolnění extracelulárních vezikul (EV) z endotelových buněk do oběhu, a to jak in vitro, tak in vivo. Zablokování EPCR nebo PAR1 v endotelu zabránilo tvorbě EV indukované FVIIa. Ke zvýšení produkce EV po aplikaci FVIIa endotelovými buňkami v mozku došlo u wild-type myší, u myší zvýšeně exprimujících EPCR a PAR1. K tomuto zvýšení nedošlo u myší s deficitem EPCR a PAR1 mutantů. EV uvolňované po léčbě FVIIa vykazovaly zvýšenou prokoagulační aktivitu. Infuze FVIIa generovala EV, které zvyšovaly tvorbu trombinu v místě poškození, a redukovala krevní ztrátu (má tedy hemostatický efekt).
Data ukazují, že léčba FVIIa působí přes signalizaci FVIIa–EPCR–PAR1 a vede ke zvýšení uvolňování EV z endotelových buněk.
https://ashpublications.org/blood/article-abstract/137/24/3428/475148/Factor-VIIa-induces-extracellular-vesicles-from?redirectedFrom=fulltext

Cytokine-like protein 1 indukuje přežití monocytů u chronické myelomonocytové leukémie, kterou je nutno léčit kombinovanou terapií cílící na MCL1 a MAPK

Myší modely chronických myeloidních malignit naznačují, že zacílení na zralé buňky maligních klonů narušuje zpětnovazebnou smyčku, která podporuje prohlubování nemoci. Autoři prokázali, že chronická myelomonocytová leukémie (CMML) je spojená s kumulací monocytů v periferní krvi. Tyto mají vyšší odolnost vůči indukci apoptózy. BH3 profilováním se zjistilo, že monocyty patří mezi MCL1 (myeloid cell leukemia-1) a je možné je zacílit pomocí malomolekulárního inhibitoru S63845. RNA sekvenováním a analýzou vzorce metylace DNA se zjistilo, že rezistence monocytů k apoptóze (buněčné smrti) je zajištěna aktivací MAPK (mitogen-activated protein kinase). Dále se odhalilo zapojení autokrinní cesty, jejíž součástí je CYTL1 (cytokine-like protein 1), který podporuje aktivaci ERK (extracellular signal-regulated kinase). Kombinovaná inhibice MAPK a MCL1 obnovuje apoptózu monocytů u pacientů s CMML a redukuje expanzi lidského xenograftu u myší.
https://ashpublications.org/blood/article-abstract/137/24/3390/475474/Cytokine-like-protein-1-induced-survival-of?redirectedFrom=fulltext

Bibliografické údaje: