AJHG

Loss-of-function varianty v TIAM1 jsou spojené s vývojovým opožděním, narušením intelektu a záchvaty

TIAM1 (TIAM Rac1-associated GEF 1) reguluje signální dráhy RAC1, které ovlivňují morfogenezi neuronů a růst neuritů pomocí modulace aktinové cytoskeletální sítě. Doposud nebyl TIAM1 spojovaný s mendelovskými poruchami. V této studii autoři popsali pět jedinců s bialelními missense variantami TIAM1. U těchto osob bylo zjištěno vývojové opoždění, narušení intelektu, opožděný vývoj řeči a záchvaty. Bioinformatická analýza odhalila, že jsou tyto varianty vzácné a spíše patogenní. Drozofilní ortolog TIAM1 (still life; sif) je exprimovaný v larválním i dospělém nervovém systému. Je exprimován hlavně v neuronech, nikoli gliích. Ztráta sif redukuje míru přežití a u dospělců se objevují poruchy lezení a závažné záchvaty. Navíc je zkrácená doba dožití. Referenční (Ref) cDNA TIAM1 částečně zachránila fenotyp sif loss-of-function (LoF). Autoři dále zjišťovali funkce spojené se třemi variantami TIAM1, které nesli dva probandi, a výsledky porovnávali s TIAM1 Ref cDNA funkcí in vivo. TIAM1 p.Arg23Cys varianta byla spojená s redukovaným přežitím v porovnání s TIAM1 Ref, což naznačuje, že se jedná o parciální LoF variantu. Ve studiích s ektopickou expresí byly varianty wild-type sif i TIAM1 Ref toxické, zatímco tři varianty (p.Leu862Phe, p.Arg23Cys a p.Gly328Val) vykázaly sníženou toxicitu, což naznačuje, že se jedná o částečné LoF varianty. Studie tedy dokazuje, že sif je důležitý pro správnou funkci nervové soustavy a varianty TIAM1, které se nacházely u probandů, jsou disruptivní. Ztráta TIAM1 v neurologických fenotypech u lidí se podílí na neurologickém vývoji.

https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(22)00051-9

Opakující se de novo missense varianty v genech histonů H4 stojí za neurovývojovým syndromem

Je možné říci, že chromatin je soustava nukleozomů. Každý se skládá ze dvou vláken DNA, která jsou obtočená okolo histonového oktameru. Toto uspořádání podporuje DNA replikaci, transkripci i opravu DNA v eukaryotických buňkách. Lidský histon H4 je kódován 14 kanonickými geny histonu H4, které se liší na úrovni nukleotidů, ale kódují invariantní protein. Autoři předkládají výsledky studie s 29 osobami s de novo missence variantami v šesti genech H4 (H4C3, H4C4, H4C5, H4C6, H4C9 a H4C1). U všech osob byly přítomné neurologické vývojové vady, tj. mentální postižení, opoždění motorického vývoje. Symptomy netýkající se nervového systému byly více variabilní. Postiženo bylo 10 aminokyselin, z toho šest opakovaně, a všechny byly lokalizované v jádru C terminálního konce H4. Tyto varianty se shlukují do specifických oblastí jádra globulární domény H4, kde interagují s jinými proteiny s jinými histonovými podjednotkami nebo histonovými chaperony. To vede ke změnám funkcí, které byly vyhodnoceny na modelu embryí dánia pruhovaného. U embryí byl zdokumentován abnormální celkový vývoj, defekty v orgánech hlavy a zkrácení délky. Tyto výsledky ukazují na příčinnou souvislost mezi variantami v H4 a popsanými poruchami. S poruchami chromatinu je spojeno mnoho vývojových syndromů, ale v posledních letech se ukazuje, že missence varianty histonů jsou hlavní příčinou patogenicity. V této studii autoři prokázali spojení mezi variantami v H4 a neurovývojovými poruchami.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(22)00054-4

Bibliografické údaje: