AJHG

Deficit proteinu ABHD16A způsobuje komplikovanou formu dědičné spastické paraplegie spojené s mentálním postižením a mozkovými anomáliemi

Lipidový gen ABHD16A (abhydrolase domain-containing protein 16A; fosfolipáza) kóduje hlavní fosfatidylserinovou lipázu (PSL) v mozku. PSL stojí za syntézou lysofosfatidylserinu, což je důležitý signální lipid s významnými funkcemi v centrálním nervovém systému. Tento gen zatím nebyl spojován s žádnou lidskou nemocí. Autorům se podařilo ve studii na kohortě 11 osob s dědičnou spastickou paraplegií ze 6 nepříbuzných rodin odhalit, že jsou nositeli bialelní škodlivé varianty genu ABHD16A. Dominovaly u nich vývojové opoždění, mentální postižení, progresivní spasticity postihující horní a dolní končetiny. Tyto osoby vykazovaly navíc anomálie v corpus callosum a bílé hmotě mozkové. Analýza extraktu z fibroblastů čtyř nemocných ukázala, že obsahovaly velmi malé až žádné množství ABHD16A proteinu v porovnání s kontrolami. Autorům se tedy podařilo odhalit spojitost mezi lipidovým genem ABHD16A a dědičnou spastickou paraplegií.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(21)00341-4

Analýza vzácných a de novo vzniklých variant u 827 probandů s vrozenou brániční kýlou odhalila jako kandidátní gen LONP1

Vrozená kýla bránice (CDH) je vážná anomálie, která se často vyskytuje v kombinaci s jinými abnormitami. Ačkoli již byl určen genetický podklad CDH, bylo zatím popsáno pouze malé množství genů, které jsou s CDH spojené. Autoři analyzovali de novo kódující varianty u 827 trií proband–rodiče. Podařilo se odhalit kandidátní geny, resp. jejich varianty, které stojí za CDH, a to LONP1 (lon peptidase 1, mitochondriální) a ALYREF (Aly/REF export factor). Byla provedena také analýza ultra vzácných asociací u 748 osob s CDH a u 11 200 kontrol z rodových linií jejich předků. I zde byl identifikován LONP1 jako rizikový gen vedoucí ke vzniku CDH, a to jednak vinou de novo vzniklých, tak i ultra vzácných vrozených, převážně heterozygotních variant, které se shlukují v oblasti jádra domén. Přibližně 3 % jedinců z kohorty s CDH, kteří jsou heterozygoti s ultra vzácnými předpokládanými poškozujícími variantami v LONP1, mají různé klinické problémy, tj. různé anomálie, vyšší úmrtnost či jejich stav vyžaduje extrakorporální membránovou oxygenaci. V pokusech s myšmi s delecí lonp1 v plicním epitelu došlo k úmrtí pokusných zvířat okamžitě po narození. Nejspíše kvůli vážné redukci vývoje plic, což je defekt spojený i u lidí s vysokou mírou úmrtnosti. Autorům se tedy podařilo odhalit spojitost mezi de novo vzniklými a vrozenými vzácnými variantami v jednom genu a CDH.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(21)00319-0

Bibliografické údaje: