AJHG

Bialelní mutace v MI1AP jsou frekventní příčinou zástavy meiózy a vážného narušení spermatogeneze

S neplodností se potýká cca 7 % mužů, ale příčiny zůstávají málo objasněné. Nejtěžší formou je neobstrukční azospermie (NOA), která je způsobená zástavou meiózy při zrání spermií. Byly nalezeny geny, které jsou s tímto stavem spojené, ale stále jsou zde určité mezery. Autoři provedli celoexomové sekvenování 58 mužů s meiotickou zástavou a u 3 nepříbuzných mužů identifikovali homozygotní frameshiftovou variantu c.676dup v genu M1AP (kóduje meiosis 1 associated protein). Tato varianty vedla k tvorbě zkráceného proteinu, což se potvrdilo při pokusech in vitro. Následně byly screenovány 4 velké kohorty infertilních mužů a byl odhalen další 3 muži s touto variantou a 3 muži nesoucí kombinace této a dalších variant v M1AP genu. Dále se odhalila další homozygotní missense varianta c.1166C>T (p.Pro389Leu) u 5 příbuzných mužů z turecké rodiny. Autorům se tedy podařilo demonstrovat, že mutace v M1AP jsou relativně frekventní příčinou autosomálně recesivního vážného selhání spermiogeneze a mužské infertility.


https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(20)30198-1



Bialelní varianty v DNAH8 vedou k morfologickým abnormalitám flagel spermií a primární mužské infertilitě


Malformace spermií je jedno z příčin mužské neplodnosti. Mnohočetné morfologické abnormality flagel (MMAF) jsou vážnou formou astenoteratozoospermie. Spermie s MMAF jsou nepohyblivé, flagela značně deformovaná či zcela chybí. Předešlé studie prokázaly, že existuje genetická heterogenita u MMAF. Autoři testovali další genetické faktory, které za poruchou stojí. Provedli celoexomové sekvenování u 90 mužů s MMAF z Číny. Nalezli 2 muže, kteří nesli bialelní missence varianty v DNAH8. Reanalýzou exomových dat z druhé kohorty 167 mužů s MMAF z Francie, Iránu a Severní Ameriky identifikovali další muže nesoucí homozygotní frameshift variantu DNAH8, který kóduje těžký řetězen axonemálního dyneinu , tento typ dyneinu se podílí na propagaci pohybu podél bičíku. Mikroskopická analýza spemií mužů s bialelními DNAH8 variantami prokázaly vysoce aberantní morfologii a ultrastrukturu flagel spermií. Imunofluorescenční assay odhalila absenci či výraznou redukci v barvení DNAH8 a s ní asociovaným proteinem DNAH17. Dnah8-KO myši také vykazovali MMAF fenotyp a sterilitu, použití této spermie k oplodnění však vedlo k úspěšné graviditě. DNAH8 je nepostradatelnou součástí flagel spermií a bialelní varianty vedou k infertilitě spojené s MMAF.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(20)30192-0

Bibliografické údaje: