PNAS June 30, 2020

Zkracování telomer vytváří zánětlivé prostředí, které zvyšuje incidenci tumorů u dánia

Incidence rakoviny se zvyšuje, a to s věkem, během něhož dochází ke zkracování telomer. Mutace telomerázové reverzní transkriptázy (tert) v daniu vede k předčasnému zkracování telomer a přispívá ke zvýšení incidence karcinomů v mladším věku. Autoři hledali mechanismus, který za tímto jevem stojí. Zjistili, že zkracování telomer podporuje rozvoj rakoviny non-celulárním autonomním mechanismem. Pomocí chimér dania pruhovaného se prokázalo, že mutanti tert mají vyšší výskyt invazivního melanomu než wild type ryby. Tkáň v okolí melanomu i vzdálené orgány, např. střevo, u tert mutantů vykazují vyšší známky stárnutí a zánětu. Buňky s velmi krátkými telomerami vykazují vyšší expresi TNF alfa a senescenci v larvální tkáni, tj. vytvářejí zánětlivé prostředí. Zánět má pronádorový vliv a i v této studii bylo potvrzeno, že právě zánět je hnacím motorem vzniku rakoviny. Léčba melanomových transplantátů NSAID vedla ke snížení diseminace. Zkracování telomer vede ke genomové nestabilitě a chronickému zánětu, což zvyšuje incidenci tumorů.

https://www.pnas.org/content/117/26/15066



Metabolické reprogramování makrofágů je terapeutickým cílem u lupusové nefritidy

IgG protilátky způsobují zánět a orgánové poškození u autoimunitních nemocí, např. systémového lupusu. Autoři zjišťovali metabolický profil makrofágů izolovaných z tkání se zánětem u nemocí asociovaných s imunokomplexy, včetně SLE, revmatoidní artritidy. Také hodnotily IgG Fcγ receptorové přemostění. Bylo zjištěno, že lidské a myší makrofágy procházejí metabolickou změnou, je přítomen switch na glykolýzu po stimulaci IgG imunokomplexy. Metabolické reprogramování je spojené s tvorbou prozánětlivých mediátorů, včetně IL-1beta, a je závislé na mTOR a HIF1alfa. Inhibice glykolýzy nebo genetická deplece HIF1alfa zeslabuje aktivaci makrofágů IgG imunokomplexy in vitro. In vivo vedla inhibice glykolýzy k redukci makrofágů produkujících IL-1beta v ledvinách a redukovala také rekrutování neutrofilů v myším modelu protilátkami indukované nefritidě. Data tedy dokazují, že FcγR mediaované metabolické reprogramování makrofágů vede k protilátkami indukovanému zánětu a může se stát terapeutickým cílem.


https://www.pnas.org/content/117/26/15160

Bibliografické údaje: