PNAS May 26, 2020

Mikrobiotou produkovaný butyrát dynamicky reguluje střevní homeostázu přes regulaci s aktinem asociovaným proteinem synaptopodinem

Střevní mikrobiota je dynamický systém. Narušení slizniční bariéry, často přítomný u střevních zánětů, bývá spojené s dysbiózou, kdy dochází k poklesu druhů, které tvoří SCFA (short-chain fatty acid), jako butyrát. Butyrát podporuje správné bariérové funkce a hojená poranění. Autory zajímal přesný mechanismus, jakým butyrát přispívá k epitelové odpovědi. Autoři se zaměřili na SYNPO (synaptopodin), což je aktin vážící protein. SYNPO je lokalizovaný v intestinálních epitelových buňkách ve spojích tight junction společně s F-aktin stresovými vlákny. To je místo kritické pro bariérovou integritu a buněčnou motilitu. Butyrát, ale ne jiné SCFA, indukoval expresi SYNPO v epitelových buňkách a myších enteroidech pravděpodobně přes inhibici histonové deacetylázy. Deplece mikrobioty narušila expresi SYNPO i myším tlustém střevě, což bylo zvráceno podáním butyrátu. Synpo-deficitní myši byly více citlivé na rozvoj dextran sulfátem sodným indukovanou kolitidy. Butyrát je tedy důležitý pro udržení střevních bariérových funkcí, a to díky regulaci exprese SYNPO.

https://www.pnas.org/content/117/21/11648


β-Arrestin2 je kritická součást GPCR-eNOS signalosomu

eNOS (endothelial cell nitric oxide synthase) je enzym odpovědný pro syntézu NO endotelovými buňkami a je regulována komplexními postranslačními mechanismy. Sinusoidální portální hypertenze je způsobená poškozením sinusoidálních endoteliálních buněk (SEC), což vede ke snížení aktivity eNOS a produkce NO v játrech a je také spojená s defekty v eNOS protein-protein interakcích a posttranslačních modifikacích. Autoři identifikovaly nové molekuly interagující s eNOS, včetně GPCR – GIT1(G protein-coupled receptor – kinase interactor 1). Podařilo se zjistit, že GPCR má stimulační roli v eNOS signalizaci. To se děje přes β-arrestin 2 (β-Arr2), což je kanonický GPCR signalizační partner v SEC. Vytváří se tak GIT1/eNOS/NO signalizační modul. β-Arr2 stimuluje eNOS aktivitu a jeho exprese je snížená u jaterních poškození. U myší s deficitem β-Arr2 dochází po ligaci žlučovodu k výraznému snížení eNOS aktivity a dramatickému zvýšení portálního tlaku v porovnání se stejným podvazem u wild-type myší.
Zvýšená exprese β-Arr2 u poranění SEC zvyšuje formování eNOS komplexu a NO produkci. Formování komplexu je závislé na aktivaci Erk1/2 a Src kináz. Autorům se podařilo najít spojitost mezi β-Arr2 a GIT1/eNOS/NO signální cestou, která je spojená s patogenezí sinusoidální portální hypertenze.
https://www.pnas.org/content/117/21/11483

Bibliografické údaje: