Medindex pro lékaře Časopisy: anotace Cytotherapy 2015 Cytotherapy

Cytotherapy

Cytotherapy

31.08.2021

Protinádorové účinky chimérického antigenního T lymfocytárního receptoru s doménou vážící receptory pro vaskulární endotelové růstové faktory

Vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) a jeho receptor (VEGFR) hrají důležitou roli v angiogenezi a lymfangiogenezi. Oba procesy jsou úzce spjaté s růstem nádorových buněk, jejich přežitím, infiltrací tkání a metastazováním. Zablokování interakce VEGF a VEGFR inhibuje angio- a lymfangiogenzi, čehož se může využít v protinádorové terapii. Autoři vytvořili nový chimérický antigenní receptor (CAR) na lentivirovém vektoru exprimujícím VEGF-C doménu, která cílí na VEGFR-2 a VEGF-3 = VEGFR-2/3 CAR. Poté byly vytvořeny CD3+ T lymfocyty exprimující VEGF-2/3 T lymfocyty, které vykazovaly silnou cytotoxicitu proti buňkám rakoviny prsu exprimujícím cílové receptory. CAR T lymfocyty také zvýšeně syntetizovaly interferon γ, TNFα a interleukin 2. CAR T lymfocyty byly navíc schopné zničit tubulární struktury vznikající z lidských umbilikálních žilních endotelových buněk, a navíc v myším modelu rakoviny prsu (ortotopický xenograft) výrazně inhibovaly růst, infiltraci a metastazování.
Výsledky ukazují, že VEGFR-2/3 CAR T lymfocyty cílí na oba receptory a mají protinádorové účinky.
https://www.isct-cytotherapy.org/article/S1465-3249(21)00688-5/fulltext

Vývoj nového scaffoldu TAC pro léčbu mnohočetného myelomu

T lymfocyty s uměle vytvořenými receptory mají silný terapeutický potenciál u pacientů s relabujícími a refraktorními hematologickými malignitami. Autoři popsali TAC (T cell antigen coupler) receptor, který využívá endogenní T lymfocytární receptor (TCR) a aktivuje upravené T lymfocyty způsobem nezávislým na HLA (human leukocyte antigen). Autoři zde popisují vývoj nové generace receptoru TAC se zaměřením na vývoj TAC-konstruovaných T lymfocytů pro léčbu mnohočetného myelomu.
K optimalizaci TAC scaffoldu autoři využili bona fide antigen-vazebnou doménu odvozenou od monoklonální protilátky C11D5.3, která je specifickým antigenem exprimovaným během zrání B lymfocytů. Autoři nejprve testovali humanizované verze domény UCHT1, kterou TAC využívá ke kooptaci TCR. Autoři také zjistili, že signální peptid ovlivňuje povrchovou expresi receptoru TAC. Vyšší hustota receptoru TAC zvýšila vazbu na cíl in vitro, což se projevilo vyššími hladinami Lck (li lymphocyte-specific tyrosine kinase) v imunologických synapsích a silnější proliferací, když byly zapojeny pouze interakce mezi receptorem a ligandem. Prokázalo se, že humanizované UCHT1 zlepšují povrchovou expresi TAC a in vivo účinnost.
Zde popsaná modifikace TAC scaffoldu představuje důležitý krok ve vývoji této technologie.
https://www.isct-cytotherapy.org/article/S1465-3249(21)00687-3/fulltext

Bibliografické údaje:

Titul: Volume 23, Issue 9, p757-860
Vydavatel: Elsevier Inc.
ISBN: 1477-2566
Odkaz na stránky: https://www.isct-cytotherapy.org/issue/S1465-3249(21)X0010-2