Cell Immunity Feb 08, 2022

Z tryptofanu derivované mikrobiální metabolity aktivují aryl hydrokarbonový receptor v makrofázích asociovaných s nádory a suprimují protinádorovou imunitu

Aryl hydrokarbonový receptor (AhR) váže produkty tryptofanového metabolismu, které se tímto stávají modulátory imunitní odpovědi. Autoři popisují vliv AhR signalizace na funkce s nádory asociovaných makrofágů (TAM), v tomto případě s pankreatickým duktálním karcinomem (PDAC). TAM s imunosupresivním fenotypem zvýšeně exprimují AhR a Ahr deficitní TAM vykazují prozánětlivý fenotyp. Delece či farmakologická inhibice Ahr v myeloidních buňkách redukuje růst PDAC, zvyšuje imunitní odpověď a počty intratumorálních CD8 T lymfocytů produkujících interferon γ. Na tomto efektu zprostředkovaném inhibicí Ahr se nepodílí tryptofanový metabolismus makrofágů, jsou však zapojeny metabolity střevní mikrobioty, hlavně skupiny Lactobacillus. Tyto bakterie metabolizují tryptofan z potravy na indoly aktivující AhR. Odstranění tryptofanu redukuje AhR aktivitu TAM a podporuje intratumorální kumulaci TNFαINFγCD8 T lymfocytů. U pacientů s PDAC je vysoká exprese genu AHR spojená s rychlou progresí a mortalitou, což je dáno imunosupresivním fenotypem TAM.

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(22)00035-8

Inhibice transkripčního faktoru NFAT v aktivovaných trombocytech zvyšuje jejich agregaci a exacerbaci G-bakteriální septikémie

Septikémie vyvolaná gram negativními bakteriemi je spojená s interakcí mezi trombocyty a neutrofily, což vyvolává negativní smyčku, která udržuje aktivaci neutrofilů, tvorbu neutrofilních extracelulárních pastí (NET), diseminovanou intravaskulární koagulaci a zánět. Pochopení intracelulárních drah, které řídí interakce mezi trombocyty a neutrofily, je důležité pro léčbu pacientů s G-septikémií. Autoři zjistili, že trombinová signalizace indukovala aktivaci transkripčního faktoru NFAT v trombocytech. Na myším modelu s inhibicí NFAT v trombocytech se potvrdilo, že to zvyšuje jejich aktivaci, agregaci a interakci s neutrofily, v nichž indukují tvorbu NET. Během G-septikémie je NFAT inhibice v trombocytech spojená s vyšší závažností průběhu, s diseminovanou koagulací a NETózou. Ex vivo inhibice NFAT hypoaktivních trombocytů získaných od pacientů obnovuje jejich koagulační schopnosti. Výsledky tedy ukazují, že NFAT hraje zásadní roli ve funkcích trombocytů.
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00535-5

Bibliografické údaje: