AJHG

Monoalelní de novo vzniklé varianty v GABBR1 jsou spojené s neurovývojovým opožděním a epilepsií

GABAB receptory jsou heterodimery odpovědné za prodloužení neuronální inhibice v centrálním nervovém systému. Dvě receptorové podjednotky jsou kódovány GABBR1 a GABBR2. Varianty v GABBR2 jsou spojené s fenotypem Rettova syndromu a epileptickou encefalopatií a mírnějšími formami vývojového opoždění. Zatím však nebyl popsán fenotyp spojený s variantami v GABBR1. Autoři nalezli čtyři osoby s monoalelní de novo vzniklou nesynonymní variantou GABBR1. Tyto osoby vykazují motorické a řečové opoždění, a to od mírné po závažnou formu. Jedna osoba má také epilepsii. Další fenotypové charakteristiky zahrnují různou intenzitu mentálního postižení, potíže s učením, autismus, ADHD, poruchy spánku a svalovou hypotonii. Autoři dále funkčně charakterizovali čtyři de novo vzniklé GABBR1 varianty, p.Glu368Asp, p.Ala397Val, p.Ala535Thr a p.Gly673Asp v transfekovaných HEK293 buňkách. GABA nebyla schopná efektivně aktivovat variantní receptory, což vedlo k narušení rovnováhy mezi excitací a inhibicí v centrálním nervovém systému. Varianta p.Gly673Asp v transmembránové doméně 3 (TMD3) učinila receptor zcela inaktivní. Receptor ani nebyl externalizován. V případě variant p.Ala397Val a p.Ala535Thr měla GABA nižší účinek. Autorům se podařilo charakterizovat GABBR1 varianty a s nimi spojené fenotypy, což je důležité mj. z hlediska terapeutických strategií.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(22)00362-7

Mutace v SCNM1 způsobuje orofaciodigitální syndrom vinou minoritního intronového sestřihového defektu ovlivňujícího primární cilie

Orofaciodigitální syndrom (OFD) je genetická heterogenní ciliopatie, která je spojená s anomáliemi ústní dutiny, obličeje a prstů. Autoři popsali osoby s OFD ze tří nepříbuzných rodin, které měly bialelní loss-of-function varianty v genu SCNM1. Gen kóduje protein, který je součástí lidského minoritního spliceozomu. Doposud však nebyl hodnocen vliv ztráty funkce SCNM1 na lidské buňky. Byla použita komparativní transkriptomová analýza mezi fibroblasty získanými od osob s OFD s mutacemi v SCNM1 a kontrolními fibroblasty. Autoři identifikovali soubor genů s defektním zpracováním minoritního intronu U12 ve fibroblastech osob s OFD. Výsledky reprodukovali v SCNM1 deficitních buňkách. V buňkách s deficitem SCNM1 byla výrazně snížena exprese TMEM107 a FAM92A, které kódují proteiny primárních řasinek a bazálních tělísek, a exprese DERL2, ZC3H8 a C17orf75. U primárních fibroblastů, které měly mutace SCNM1, stejně jako u SCNM1 deficitních buněk, byly zjištěny abnormálně prodloužené řasinky. Délka řasinek a exprese genů regulovaných SCNM1 byly u fibroblastů s deficitem SCNM1 obnoveny po opětovném zavedení SCNM1 prostřednictvím retroviru. Funkční analýza fibroblastů s retrotransdukovaným SCNM1 navíc ukázala, že SCNM1 je pozitivním mediátorem signalizace Hedgehog (Hh). Výsledky ukazují, že defektní sestřih intronu U12 může vést k ciliopatii, jako je OFD, a že délka primárních řasinek a signalizace Hh jsou regulovány minoritním spliceozomem prostřednictvím aktivity SCNM1.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(22)00361-5

Bibliografické údaje: