Blood

05.10.2017

Fáze I studie s anti-CD22 imunotoxinem moxetumomab pasudotox pro léčbu dětské akutní lymfoblastické leukémie

Stále je potřeba hledat nové terapie, které pomohou překonat chemorezistenci vyskytující se u ALL. Moxetumomab pasudotox (MP) je rekombinantní anti-CD22 imunotoxin. S tímto lékem byla provedena fáze I studie, která měla určit maximální tolerovanou kumulativní dávku, bezpečnost, aktivitu, farmakokinetiku a imunogenicitu u dětí a adolescentů s ALL (55 pacientů). MP byl podáván i.v. v dávkách 5–50 µg/kg obden, buď 6 (kohorta A a B), nebo 10 dávek (kohorta C) ve 21denních cyklech. Kohorta B a C dostávala také dexametazonovou profilaxi proti CLS (capillary leak syndrome). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly: reverzibilní nárůst hmotnosti, elevace jaterních enzymů, hypoalbuminémie. Dávku limitující CLS se objevila u 2 ze 4 pacientů, kteří užívali 30 µg/kg v 6 dávkách. 6 ze 14 pacientů s dávkou 50 µg/kg v 10 dávkách mělo hemolyticko-uremický syndrom, trombotickou mikroagiopatii. I při dávce 40 µg/kg v 10 dávkách se objevil HUS, TMA…, takže i tato kumulativní dávky je příliš vysoká. Dávkování 50 µg/kg × 6 dávek je možné považovat za nejvyšší možnou kumulativní dávku, se kterou bude pokračovat studie do fáze II. Mezi 47 pacienty došlo k odpovědi u 32 %, u 11 (23%) byla plná odpověď, z nich 5 nemělo ani rezidua nemoci. S MP je tedy možné najít bezpečnou dávku a je účinný u dětí a relabující nebo refrakterní ALL.

http://www.bloodjournal.org/content/130/14/1661

Superoxid vzniklý NADPH oxidázou 2 podoruje transfér mitochondrií ze stromálních buněk kostní dřeně do leukemických blastů

Pochopení metabolického cross-talku mezi nádorem a jeho mikroprostředím jistě povede k novým léčebným postupům. Buňky akutní myeloidní leukémie mají vyšší počet mitochondrií ve srovnání s nemaligními CD34 hematopoetickými progenitory. Navíc AML buňky jsou závislé na oxidační fosforylaci, která vede k tvorbě ATP. Autoři popisují, že AML buňky generují aktivitou NOX2 superoxid, který stimuluje stromální buňky kostní dřeně tak, aby předávaly své mitochondrie AML pomocí přenosu nanokanály, které AML tvoří. Inhibice NOX2 je prevencí proti transferu mitochondrií, což u AML vede k zvýšené apoptóze a zlepšuje se tak přežití myší s AML. NOX2 inhibice neovlivňuje životaschopnost nemaligních buněk. Autorům se tedy podařilo identifikovat tumor-specifický NOX2 potencovaný transfer mitochondrií, tento mechanismus se může stát cílem léčby.

http://www.bloodjournal.org/content/130/14/1649

Bibliografické údaje:

Titul:	Volume 130, Number 14
Vydavatel:	American Society of Hematology
ISBN:	0006-4971
Odkaz na stránky:	http://www.bloodjournal.org/content/130/14?current-issue=y

Půjčit si tuto knihu