The Journal of Immunology October 15, 2020

AKT reguluje aktivaci NLRP3 inflamazomu fosforylací serinu 5
NLRP3 cytosolový receptor detekuje signály nebezpečí, endogenní i mikrobiální produkty. Aktivace NLRP3 a sestavení inflamazomového komplexu, který obsahuje také adaptorové proteiny ASC a kaspázu-1, vede k produkci maturovaného IL-1 beta a IL-18. Fosforylace serinu5 (S5) NLRP3 zabraňuje oligomerizaci a aktivaci NLRP3, defosforylace tohoto rezidua fosfatázou PP2A umožňuje aktivaci NLRP3. Doposud nebyla známá proteinová kináza, která zajišťovala fosforylace S5 NLRP3. Autoři zjistili, že za tuto reakci je zodpovědná proteinkináza B (AKT) asociovaná s NLRP3. Fosforylace jednak zabraňuje aktivaci NLRP3, ale také ho stabilizuje redukcí ubiquitinace na lysinu 496, což inhibuje proteazomy mediovanou degradaci E3 ligázy Trim31. Farmakologická manipulace AKT kinázové aktivity moduluje produkci IL-1 beta a IL-18 skrze aktivitu NLPR3 inflamazomu. Inhibice AKT u myší po aplikaci lipopolysacharidu redukuje produkci obou zmíněných cytokinů. Z výsledků tedy vyplývá, že na sestavení a aktivaci NLRP3 se podílí AKT, Trim31 a PPA2.

https://www.jimmunol.org/content/205/8/2255

Inhibitor OGG1 reguluje zánět během infekce P. aeruginosa

DNA reparační enzym 8-oxoguanin DNA glykosyláza 1 (OGG1) odstraňuje 8-oxo-7,8-dihydroguaninové léze způsobené kyslíkovými radikály. Je také spojována s patogenezí plicních nemocí způsobených bakteriální infekcí. V nedávné době byl vyvinut malomolekulární selektivní inhibitor OGG1, SU0268. Autoři testovali jeho schopnost oslabovat zánětlivou odpověď na plicní infekci vyvolanou Pseudomonas aeruginosa. K pokusu byly použity myši a myší alveolární makrofágy, v obou případech měl SU0268 protizánětlivý efekt, který byl mediován KRAS-ERK1-NF-κB signální cestou. Díky SU0268 došlo k vyšší produkci interferonů typu I. Dále se podařilo prokázat, že tvorba interferonů po podání SU0268 je závislá na aktivaci osy mitochondriální DNA–cGAS–STING–IRF3–IFN-β. To vede ke snížení bakteriální nálože a omezení progrese nemoci. Výsledky naznačují, že malomolekulární inhibitor OGG1 může zeslabovat excesivní zánět a zvyšovat přežití myší infikovaných P. aeruginosa.
https://www.jimmunol.org/content/205/8/2231

Bibliografické údaje: