The Journal of Immunology January 1, 2020

Mikroprostředí nádoru po léčbě gemcitabinem vede k diferenciaci myeloidních buněk do imunosupresivního fenotypu

Regulace myeloidních supresorových buněk (MDSC) během pokračujícího zánětu po opakované chemoterapii zatím nebyla popsána. V této studii s použitím myší autoři zjistili, že více dávkový režim gemcitabinu (GEM) zvyšuje imunosupresivní funkce monocytárních M-MDSC, navíc je také snížen počet efektorových CD4 a CD8 lymfocytů produkujících IFN v mikroprostředí nádoru u GEM léčených myší. Médium, v němž byly kultivovány nádorové buňky s GEM, zvyšuje diferenciaci myších a lidských kmenových buněk kostní dřeně do imunosupresivního fenotypu MDSC. Cytokinové profilování GEM-léčených nádorových buněk odhalilo, že produkují ve větší míře GM-CSF. Blokáda nebo KO GM-CSF produkce může částečně redukovat imunosupresivní charakter Ly6Chigh buněk indukovaných výše zmíněným médiem. KO GM-CSF v nádorových buňkách také oddaluje progresi nádoru se sníženou kumulací M-MDSC v mikroprostředí nádoru. U GEM léčených nádorových buněk je zvýšená produkce kyslíkových radikálů a aktivita NF-kappaB. Podání na mitochondrie cílícího antioxidantu a inhibitoru NF-kappB může omezit hyperexpresi GM-CSF nádorovými buňkami a tím omezit imunosupresi. Fagocytární clearance apoptotických nádorových buněk po GEM léčbě zvyšuje imunosupresivní funkce Ly6Chigh myeloidních buněk z kostní dřeně. GEM léčbě vede také k metabolickým změnám v reziduálních nádorových buňkách, což vyústí v rezistenci proti T lymfocytární cytotoxické aktivitě.
Výsledky ukazují, jaký vliv má opakovaná léčba GEM vliv na vývoj imunosuprese v nádorovém mikroprostředí, a to díky zvýšení exprese GM-CSF, eferocytóze a deregulaci lipidového metabolismu v reziduálních nádorových buňkách.
https://www.jimmunol.org/content/204/1/212


Pneumolysin indukuje 12-LOX dependentní migraci neutrofilů během infekce S. pneumoniae

Streptococcus pneumoniae je hlavním původcem pneumonií, která je spojená také s masivní infiltrací plic neutrofily. Autoři v předešlé studii zjistili, že S. pneumoniae indukuje produkci na aktivitě 12-lipooxygenázy (12-LOX) závislý hepoxilin A3, který podporuje rekturaci neutrofilů do dýchacích cest, což vede k poškození tkáně a letální septikémii. Pneumolysin (PLY) je cholesterol-dependentní cytolysin a hlavní faktor virulence S. pneumoniae. PLY vytváří póry v membránách eukaryotických buněk a podporuje zánět, poškození tkání se bakterémii. PLY-deficitní S. pneumoniae mutanty měly narušenou schopnost aktivovat neutrofilní transepiteliální migraci in vitro. Ektopická produkce PLY udělala z B. subtilis bakterii schopnou spustit rekrutování neutrofilů přes monolayer. Mutované PLY nejsou schopné rekrutovat neutrofily. PLY spouští rekrutování neutrofilů závisle na 12-LOX. Podání PLY do plic myší vyvolalo 12-LOX-dependentní migraci neutrofilů do dýchacích cest, u 12-LOX deficitních myší byl přítomen pouze reziduální zánět, což ukazuje, že je zde i 12-LOX nezávislá prozánětlivá cesta. Data dokládají, že PLY je důležitý faktor, který stojí za hepoxilin A3-dependentní migrací neutrofilů, ta vyžaduje tvorbu pórů a aktivitu epiteliální 12-LOX.
https://www.jimmunol.org/content/204/1/101

Bibliografické údaje: