PNAS February 05, 2019

Homoharringtonin dereguluje transkripční expresi MYC přímou vaznou na NF-κB repressing faktor

Homoharringtonin (HHT), inhibitor syntézy bílkovin, má anti-myeloidní leukémický efekt a posiluje účinnost chemoterapie antracyklin/cytarabin u akutní myeloidní leukémie. V této studii se autoři zaměřili na HHT a zjistili, že inhibuje aktivitu leukémie iniciujících buněk (Lin−/Sca-1−/c-kit+; LICs) v myším leukemickém modelu s t(8;21). Ovlivňuje MYC signální cesty. NKRF (NF-κB repressing factor) se váže přímo na HHT přes DSRM2 (double-strand RNA-binding motif 2 domain). Série delečních a mutagenních experimentů zmapovala přesná vazebná místa HHT, jedná se o K479 a C480 aminokyseliny v DSRM2 doméně. HHT léčba vede k přesunu NKRF z jádra do cytoplazmy a posiluje jeho interakci s p65 a interferuje tak s vytvořením komplexu p65-p50. Tím se oslabuje transaktivační aktivita p65 na MYC gen. Navíc HHT výrazně snižuje expresi KIT. Autoři studie tedy identifikovali mechanismy aktivity HHT u AML.
https://www.pnas.org/content/116/6/2220


Léčba losartanem zvyšuje účinnost chemoterapie a redukuje ascites v modelu karcinomu vaječníku u myší

Prognóza a přežití pacientek s ovariálním karcinomem inverzně koreluje s nádorovou fibrózou a angiotenzinem podporovanou fibrogenní signalizací. Autoři zjišťovali, jak by bylo možné zvýšit dopravení léků k nádoru a jejich účinnosti. Vytvořili myší model s xenograftem ovariálního karcinomu. Jejich hypotéza bylo, že zacílení na angiotenzin by mohlo redukovat množství nově vytvořené extracelulární matrix, což by vedlo k lepšímu průniku léčiva. Autorům se podařilo prokázat, že losartan zvyšuje účinnost paclitaxelu díky normalizaci nádorového mikroprostředí. Dochází ke zlepšení perfuze cév a doručení léku do nádoru. Losartan vede k depleci matrix, protože indukuje antifibrotické miRNA. Ačkoli léčba losartanem samotným nemá vliv na nádor, redukuje incidenci a množství vytvořeného ascitu. V retrospektivních studiích se také potvrdilo, že prodlužuje celkové přežití. Autoři svou studii uzavírají s tím, že kombinace chemoterapie a losartanu může být pro pacientky s karcinomem vaječníků přínosem.
https://www.pnas.org/content/116/6/2210

Bibliografické údaje: