PNAS September 11, 2018

http://www.pnas.org/content/115/37/E8746

Palmytoilace umožňuje proteostázu faktorů pro přežití axonů závislou na MAPK

Degenerace axonů je vidět u mnoha neurodegenerativních nemocí. Axonální poranění stimuluje intrinsický self-destrukční program, který vede k aktivaci prodegeneračního faktoru SARM1 a lokální „odbourání“ poškozeného axonálního segmentu. U zdravých axonů je aktivita SARM1 omezena stálým působením axolálního survival faktoru (NMNAT2). Elevace NMNAT2 je neuroprotektviní, zatímco jeho ztráta nastartuje SARM1 dependentní axonální degeneraci. Jelikož je NMNAT2 tak důležitý, snažili se autoři najít mechanismus stojící na NMNAT2 proteinové homeostázu. Prokázali, že farmakologická inhibice DLK (MAP3Ks dual leucine zipper kinase) a LZK (leucine zipper kinase) zvyšuje NMNAT2 expresi a silně ochraňuje axony před degenerací způsobenou poškozením. Dále bylo zjištěno, že MAPK signalizace selektivně podporuje degeneraci palmitoylovaného NMNAT2, stejně tak palmitoylovaného SCG10. NMNAT2 bez palmitoylace je degradovaný Phr1/Skp1a/Fbxo45 ligázovým komplexem. Kombinovaná inaktivace obou cest vede k synergické akumulaci NMNAT2 v axonech a dramaticky zvyšuje protekci proti patologické degeneraci axonů. Subcelulární lokalizace NMNAT2 umožňuje rozdílnou regulaci NMNAT2 a kontrolu přežití axonů.


http://www.pnas.org/content/115/37/E8698

Adjuvantní efekt nového TLR1/TLPR2 agonisty diprovocimu společně s anti-PD-L1 v léčbě melanomu u myší

Účinná protinádorová imunoterapie zahrnuje také aktivaci receptorů buněk vrozené imunity, podporuje maturaci dendritických buněk, prezentaci antigenu, zvýšení exprese kostimulačním molekul a produkci cytokinů, což vše vede k aktivaci antigen specifických cytotoxických T lymfocytů (CTL). Autoři nalezli silného agonistu TLR1/TLR2 receptoru, diprovocim, který výrazně podporuje aktivitu antigen specifických CTL a působí synergicky s anti-PD-L1 léčbou u melanomu. Dochází k supresi růstu a je vytvořena dlouhodobá protinádorová paměť a prodlužuje se přežití myší s melanomem. Diprovocim zvýšil infiltraci tumoru leukocyty, včetně CTL.

Bibliografické údaje: