PNAS

Manipulace signalizace řídící odpověď na poškození DNA při léčbě imunitním systémem mediovaných nemocí

Antigenem aktivované lymfocyty se během imunitní reakce extrémně rychle dělí. Autoři se domnívali, že tento aspekt biologie lymfocytů vede k neobvyklému genomickému stresu u nedávno antigenem aktivovaných lymfocytů a že cílená manipulace se signálními drahami reagujícími na poškození DNA (DDR - DNA damage response) by umožnila selektivní terapeutické cílení na T lymfocyty zapojené do patogeneze nemocí.
V souladu s tím autoři zjistili, že aktivované myší a lidské T lymfocyty vykazují výraznou DDR in vitro a in vivo. Screeningem bylo zjištěno, že zesílení aktivity proteinu p53 (přes inhibici onkoproteinu MDM2) nebo poškození checkpointů buněčného cyklu (přes inhibici kinaz) vedlo k selektivnímu odstranění aktivovaných patologických T lymfocytů in vivo. Kombinace těchto možných léčebných postupů (potenciace p53 a narušení buněčného cyklu inhibicí CHK1/2 nebo WEE1, tj. PCCA terapie) vykázala terapeutický benefit v v předklinických modelech hemofagocytující lymfohistiocytózy a roztroušené sklerózy. PCCA cílí na patologické T lymfocyty a naivní, regulační a spící paměťová T lymfocyty neovlivňuje.

Manipulating DNA damage-response signaling for the treatment of immune-mediated diseases

Bibliografické údaje: