Blood September 27, 2018

http://www.bloodjournal.org/content/132/13/1426

Kooperace PSGL-1 a CXCR2 signalizace u neutrofilů podporuje rozvoj hluboké žilní trombózy u myší

Zánět hraje důležitou roli ve vývoji hluboké žilní trombózy (DVT). Restrikce krevního toku ve vena cava inferior indukuje vznik DVT u myší, která je obdobou DVT u lidí. V myším modelu DVT se prokázalo, že P-selektivní adheze neutrofilů a monocytů vede k uvolnění neutrofilních pastí NETs a expresi tkáňového faktoru. Není však známa signální příčina vyvolávající prokoagulační aktivitu myeloidních buněk. Autoři využili UZ a spinning-disk intravitální mikroskopii u geneticky vytvořených myší. Zjistili, že interakce PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1) a chemokinového receptoru CXCR2 na rolujících neutrofilech zvyšuje signál, který je zapojen do beta2 integrinového „zastavení“. PSGL-1 signalizace na neutrofilech nevyžaduje L-selektin a využívá tyrozin 145 spíše než tyrozin 112 a 128 na adaptoru Src homologové doméně obsahující leukocytární fosfoprotein 76 kDa. PSGL-1 a CXCR2 signalizace kooperuje a zvyšuje frekvenci a velikost trombů, neboť stimuluje uvolnění NET. Blokování PSGL-1 nebo CXCR2 signalizace na monocytech nenarušuje jejich rekrutaci do trombu a expresi tkáňového faktoru. Výsledky dokazují, že neutrofilní signalizace přes PSGL-1 a CXCR2 podporuje vznik DVT.


http://www.bloodjournal.org/content/132/13/1399

Kongenitální makrotrombocytopenie s fokální myelofibrózou vlivem mutace v lidskému G6b-B může být zvrácena v myším humanizovaném modelu

Na rozdíl od primární myelofibrózy u dospělých, je myelofibróza u dětí vzácná. Vrozená forma myelofibrózy (cMF) již byla zdokumentována, ale její genetický podklad zatím nebyl popsán. Autoři sledovali 4 rodiny s autosomálně recesivní vrozenou makrotrombocytopenií s fokální myelofibrózou z důvodu loss-of-function mutace v zárodečné linii v megakaryocyt-specifickém ITIM obsahujícím receptoru G6b-B. Pacienti s lehkou až středně těžkou formou trpí zvýšenou krvácivostí, která je spojená s fokální perimegakaryocytární fibrózou kostní dřeně. Mutovaný protein G6b-B je zapojen do aberantní megakaryocyrátní signalizace a aktivace patogeneze myelofibrózy. Homozygotní KO myší exprimující 25 % lidského G6b-B a vykazují marginální redukci v počtu trombocytů a mírnou alteraci v trombocytárních funkcích, tento fenotyp je ještě zhoršen, pokud je exprese 12%. Autorům se podařilo zjistit, že G6b-B je kritickým regulátore trombocytární homeostázy u lidí a myší. Humanizované G6b myši jsou dobrým zdrojem možností zkoumat fyziologické funkce lidského G6b-B a je možné na něm testovat i efektivitu léčby.

Bibliografické údaje: