Blood July 19, 2018

http://www.bloodjournal.org/content/132/3/307

Zacílení na HSP90 dimerizaci zprostředkovanou C-terminální doménou je efektivní v léčbě k imutibinu rezistentní CML

HSP90 (heat shock protein 90) stabilizuje mnoho bílkovin, včetně BCR-ABL1 onkoproteinu. BCR-ABL1 je důležitým znakem chronické myeloidní leukémie (CML), která špatně reaguje na léčbu. Mnohé inhibitory cílící na N-terminální doménu HSP90 je ve vývoji, ale mají vedlejší účinky včetně indukce heat shock odpovědi a toxicity. Autoři vyvinuly nový inhibitor (aminoxyron /AX/) HSP90 funkcí. Tento cílí na dimerizaci HSP90 pomocí jeho C-terminální domény. AX byl testován in vitro na CML buněčných liniích, na pacientských CML buňkách i in vivo. AX je slibným potenciálním kandidátem, který indukuje apoptózu v buněčné frakci leukemických kmenových buněk (CD34+CD38−) a také u leukemických buněk (CD34+CD38+), které jsou rezistentní k působení inhibitorů tyrozinové kinázy. Navíc dochází díky léčbě ke snížení aktivity BCR-ABL1 a dalších proonkogenních buněčných odpovědí. Zacílení na C-terminální konec HSP neindukuje heat shock odpověď in vitro ani in vivo. I další pokusy potvrdily, že AX má potenciál zvyšovat senzitivitu k inhibitorům tyrozinových kináz a má nízkou toxicitu.


http://www.bloodjournal.org/content/132/3/293

Fáze i studie inhibitoru PI3Kδ INCB040093 ± JAK1 inhibitoru itacitinibu v léčbě relabulujícího/refraktorního B lymfomu

Fosfatidylinositol 3-kináza δ (PI3Kδ) a Janusova kináza (JAK) jsou zapojeny do nitrobuněčné signalizace a aktivace transkripčních cest vedoucích k proliferaci nádorových buněk. Inhibice obou může mít synergický efekt a zlepšit výsledky léčby. Tato studie byla dávkově eskalační/expanzní a určovala bezpečnost, účinnost, farmakokinetiku a farmakodynamiku INCB040093, selektivního PI3Kδ inhibitoru, v monoterapii a v kombinaci s itacitinibem, selektivní JAK1 inhibitor, u pacientů s relabujícím/refraktorním B lymfomem. Ve studii bylo 49 pacientů na monoterapii a 72 na kombinované terapii. Nejčastějšími komplikacemi při monoterapii byly pneumonie (5), horečky (4) a v kombinované pneumonie Pneumocystis jiroveci (5), pneumonie jiného původu než P. jiroveci (5) a horečka (4). Grade 3 nebo vyšší zvýšení transamináz bylo méně časté u kombinované terapie. INCB040093 byl aktivní mezi všemi B lymfomy. 63 % pacientů (5/8) s folikulárním lymfomem odpovědělo na monoterapii. Přidání itacitinibu zvýšilo aktivitu léčby u vybraných subtypů, u Hodgkinova lymfomu odpovědělo na léčbu 67 % (14/21) /vs. monotorapie 29 % (5/17)/ a 31 % pacientů s non-germinálním B-cell-like DLBCL.
INCB040093 s a bez itacitinibu byl tolerovaný a aktivní. Je slibnou léčebnou strategií.

Bibliografické údaje: