Blood May 31, 2018

http://www.bloodjournal.org/content/131/22/2466

Preklinické hodnocení thiopurinové terapie vedené s ohledem na NUDT15 genotyp, toxicita a účinnost

Thiopuriny jsou vysoce efektivní antileukemické látky, ale jsou spojené s na dávce závislou toxicitou. Nedávné studie identifikovaly NUDT15 deficit, který je genetickou příčinou thiopurinové toxicity. Dávkování s ohledem na NUDT15, tj. individualizované, může snížit toxicitu léčby. Autoři využili genomovou editaci CRISPR-Cas9 a připravili myší model − Nudt15−/−. Podávání merkaptopurinu bylo spojené s vážnou leukopenií, rapidním poklesem hmotnosti, hypocelularitou kostní dřeně a zkrácením života myší vlivem toxicity v porovnání a „normálními“ myšmi. U Nudt15−/− myší došlo také k výrazné kumulaci aktivních thiopurinových metabolitů (DNA-TG - DNA-incorporated thioguanine nucleotides), a to v závislosti na dávce. Snížení dávky redukovalo toxicitu merkaptopurinu u Nudt15−/− myší. U 95 dětí s akutní lymfoblastickou leukémií vedlo zvýšení dávky přímo k alteraci v DNA-TG hladinách. I dalšími pokusy se autorům podařilo prokázat, že individualizované dávkování merkaptopurinu s ohledem na NUDT15 genotyp snižuje toxicitu léčby a zachovává přiměřenou terapeutickou účinnost.


http://www.bloodjournal.org/content/131/22/2490

Exomová čipová analýza identifikovala geny, které souvisejí s potransplantační úmrtností

Ačkoli se přežití pacientů po transplantaci kostní dřeně od HLA-matched nepříbuzných dárců zlepšilo, umírá až 40 % pacientů do 1 roku od zákroku. Autoři se snažili identifikovat non-HLA genetické faktory, které se mohou podílet na úmrtnosti pacientů po transplantaci. Byla provedena exomová čipová analýza vzorků 2473 pacientů s akutní myeloidní leukémií, akutní lymfoblastickou leukémií nebo myelodysplastickým syndromem a 2221 10/10 shodných dárců. Byly provedeny analýzy single-variant a gene-level a porovnávaly se s celkovým přežitím, mortalitou související s transplantací nebo původní nemocí. Genotypový mismatches mezi příjemcem a dárcem ve velmi vzácné nonsynonymní variantě TEX38 (testis-expressed gene) výrazně zvyšuje riziko úmrtí, které souvisí s transplantací. Riziko se ještě zvýšilo v případě, že příjemce nebo dárce byla žena. Použití SKAT-O testu se zjišťoval gene-level efekt, variantní genotypy OR51D1 u příjemců byly spojeny s celkovým přežitím a transplantační mortalitou. U dárců jsou s celkovým přežitím a transplantační mortalitou spojeny 4 (ALPP, EMID1, SLC44A5, LRP1), 1 (HHAT) a 2 geny (LYZL4, NT5E). Přítomnost těchto variant může predikovat riziko, a tedy i prognózu pacientů a jejich znalost může pomoci k novému přístupu při výběru dárců.

Bibliografické údaje: