Blood May 17, 2018

http://www.bloodjournal.org/content/131/20/2247

SOX11 posiluje BCR signalizaci a tím i vývoj MCL-like nádoru

MCL (mantle cell lymphoma) je spojený s nárůstem signalizace zprostředkované BCR. Inhibice BTK je efektivní léčebný postup u MCL pacientů. Mechanismus, který vede ke zvýšení BCR signalizace v MCL je zatím málo zmapován. Transkripční faktor SOX11 je nadměrně exprimován u většiny (78−93 %) MCL pacientů a je považován za MCL specifický onkogen. Pokusy, které by zjistily přesnou funkci SOX11 in vivo, ztroskotaly, jelikož nebyly dostupné zvířecí modely, protože delece SOX11 v zárodečných buněčných liniích je letální. Autoři vytvořili transgenní myši, aby mohli funkci SOX11 testoval. Zvýšená exprese SOX11 pouze v B lymfocytech vedla k oligoklonánlí B lymfocytární hyperplazii ve slezině, kostní dřeni i periferní krvi, tyto B lymfocyty měly imunofenotyp shodný s lidskými MCL, tj. CD5+CD19+CD23−. Dále pak se zjistilo, že splenocyty z těchto myší vykazují hyperaktivaci pBTK a dalších molekul zapojených do BCR signalizace. Díky těmto pokusům se podařilo zjistit, že overexprese SOX11 v B lymfocytech podporuje BCR signalizaci a fenotyp podobný lidské MCL.


http://www.bloodjournal.org/content/131/20/2235

Tumor supresivní TGF-β/SMAD1/S1PR2 signalizační osa je inaktivovaná u difuzího velkobuněčného B lymfomu (DLBCL)

S1PR2 (sphingosine-1-phosphate receptor) je zapojen do signalizační cesty, která je inhibována u DLBCL, a to mutační inaktivací nebo negativní regulací onkogenního transkripčního faktoru FOXp1. V této studii autoři sledovali regulátor exprese S1PR2 a identifikovali osu TGF-β/TGF-βR2/SMAD1, která je zapojená do transkripční aktivace S1PR2. Fosforylovaný SMAD1 přímo váže regulační elementy v lokusu pro S1PR2. DLBCL klonům, jimž chybí jakýkoli ze 3 faktorů in vitro lépe rostly. Podobné to bylo i v in vivo modelu, kdy byl podkožně transplantován xenograft. Ztráta S1pr2 indukuje hyperproliferaci germinálních center imunizovaných myší a akceleruje MYC-podmíněnou genezi lymfomu ve spontánních i transplantačních modelech. ZtrátaTgfbr2 u myší měla stejný efekt ztráta S1pr2. Dále se také prokázalo, že exprese SMAD je aberantně snížená u více než 85 % pacientů s DLBCL. Pokusy se podařila odhalit nová důležitá tumor supresorová funkce osy TGF-β/TGF-βR2/SMAD1/S1PR2 u DLBCL, to dokazuje, že DLBCL umí tuto cestu inaktivovat a snížit expresi SMAD1.

Bibliografické údaje: