Blood May 10, 2018

http://www.bloodjournal.org/content/131/19/2161

Paraoxonáza 2 reguluje aktivaci koagulace přes endoteliální tkáňový faktor

Oxidační stres a zánět cévních stěn zvyšuje riziko vzniku trombózy. Antioxidační protein paryoxonáza 2 (PON2) je sníženě exprimována v aterosklerotických placích a endoteliálních buňkách. Důležitost PON2 byla demonstrována na myším modelu s deficitem Pon2, u těchto myší se urychlil rozvoj aterosklerózy. Přesný mechanismus působení však dosud nebyl popsán. Autoři zjistili, že narušení redoxní regulace u Pon2 deficiencí způsobuje vaskulární zánět a abnormity v koagulaci. U Pon2−/− myší došlo k nárůstu oxidačního stresu a endoteliální dysfunkci. Izolované endoteliální buňky z Pon2−/− myší mají vyšší aktivitu tkáňového faktoru in vitro. Koagulační čas byl zkrácen a trombocytární prokoagulační aktivita zvýšená. Koagulační abnormity u deficitních myší byly normalizovány podáním anti-TF. PON2 reexprese endoteliálními buňkami, léčba antioxidantem N-acetylcysteinem normalizuje prokoagulační stav. PON2 tedy reguluje aktivitu endoteliálního TF a je prevencí proti aktivaci systémové koagulaci a zánětu.


http://www.bloodjournal.org/content/131/19/2125

Mechanismus rezistence na EZH2 inhibitory u difúzních velkobuněčných B lymfomů

Rezistence k cílené terapii je velkým problémem a její prevalence se zvyšuje. Autoři ve studii zjišťovali mechanismus, který za vznikem rezistence na inhibitory EZH2 stojí, a to u difúzních velkobuněčných B lymfomů (DLBCL) s mutacemi v EZH2. V buňkách DLBCL rezistentních na EZH2 inhibitorům je zvýšená aktivace IGF-1R (insulin-like growth factor 1 receptor), MEK a PI3K signálních cest. Aktivace PI3K/AKT a MAPK signálních cest snižuje expresi TNFSF10 a BAD FOXO3-dependentním mechanismem, které jsou nutné pro léčebný efekt EZH2 inhibitorů. Autoři dále identifikovali mnoho získaných mutací v na inhibitor EZH2 rezistentních DLBCL buňkách. Tyto mutace nezávisle na sobě zvyšují rezistenci k EZH2 inhibitorům. Někdy však pouze k některým, např. GSK126- a EPZ-6438 rezistentní DLBCL buňky mohou zůstat citlivé na EZH2 inhibitor UNC1999. Autoři také poukazují na důležitost předcházení vzniku rezistence.

Bibliografické údaje: