Blood April 26, 2018

http://www.bloodjournal.org/content/131/17/1920

Epigenetické umlčení miR-125b je potřebné pro normální vývoj B lymfocytů

Deregulace některých mikroRNA může narušit vývoj buněk a jejich funkci, eventuálně může vést až ke vzniku nádorů či autoimunitních onemocnění. Autoři zjistili, že miR-125b je exprimována v kostní dřeni se nacházejícími multipotentními progenitory a myeloidními buňkami, jejím působením však dochází k omezení vývoje B lymfocytů a gen kódující miR125b v B lymfocytech postrádá aktivační marker.
Byl sledován přesný mechanismus účinku miR-125b na B lymfocyty. Autoři indukovali expresi miR-125b v B lymfocytech a dysregulovaná exprese narušila vycestování nezralých B lymfocytů do krevního řečiště. Toto narušení je způsobeno inhibicí exprese S1PR1 (sphingosine-1-phosphate receptor1). Posílení exprese S1PR1 nebo genomová editace pomocí CRISPR/Cas9 cílící na vazebné místo pro miR-125 na S1PR1 3´netranslatovaném regionu ruší miR-125b způsobený defekt migrace B lymfocytů z kostní dřeně. Krom popsaného vlivu na B lymfocyty může miR-125b také indukovat maligní zvrat u pre-B lymfocytů. U miR-125b indukovaných B nádorových lymfocytů je přítomná genetická delece IRF4. fyziologické umlčení miR-125b je potřebné pro normální vývoj B lymfocytů a také pro supresi nádorových onemocnění z nich pocházejících.


http://www.bloodjournal.org/content/131/17/1974

MikroRNA-17-92 je potřebná pro T a B lymfocytární patogenitu u chronické GvH nemoci u myší

Chronická GvH nemoc je charakterizována jako autoimmune-like fibróza a je přítomná produkce protilátek zprostředkovaná patogenními T a B lymfocyty. MiR-17-92 ovlivňuje přežití, diferenciaci a funkci lymfocytů během nádorových procesů, infekcí a autoimunitních reakcí. Autoři zjišťovali, zda miR-17-92 reguluje T a B lymfocytární odpověď v průběhu chronické GvH nemoci. Byly vytvořeny na miR-17-92 v T, B nebo obou lymfocytárních liniích deficitní myši. Tyto podstoupili alogenní transplantaci kostní dřeně. Exprese miR-17-92 v dárcovských T a B lymfocytech je nezbytná pro indukci sklerodermie a bronchiolitis obliterans u cGvH nemoci. miR-17-92 exprimovaná T lymfocyty zvýšila diferenciaci patogenních T lymfocytů Th1 a Th17, ale také zvýšila tvorbu folikulárních Th, počty B lymfocytů v germinálních centrech a také plazmatických buněk. Exprese miR-17-92 B lymfocyty je spojená s tvorbou autoprotilátek a depozit IgG v kůži. V lupus-like cGvH modelu vedlo systémové podávání anti-miR-17 ke zlepšení stavu ledvin, došlo k inhibici expanze dárcovských lymfocytů, omezení aktivace B lymfocytů a odpovědi germinálních center. Omezilo se též poškození kůže u sklerodermické formy cGvH, a to díky snížení diferenciace Th17 lymfocytů. Je tedy patrné, že miR-17-92 je potřebná pro T a B lymfocytární diferenciaci a funkci a tím i pro rozvoj cGvH nemoci. Farmakologická inhibice miR-17 má terapeutický efekt a mohla by být využita i v klinické praxi jako prevence vzniku cGvH nemoci.

Bibliografické údaje: