Blood February 22, 2018

http://www.bloodjournal.org/content/131/8/864

Trombocytární glykoprotein VI se zapojuje do lokální imunity během pneumonie se sepsí způsobené G- bakteriemi

GPVI (collagen receptor glycoprotein VI) a CLEC2 (C-type lectin-like receptor 2) jsou zapojeny do aktivace trombocytů, která je spojená se signalizací ITAM (immunoreceptor tyrosine–based activation motif). Trombocyty jsou nezbytné pro obranu hostitele a prevenci hemoragie během sepse. Zatím však nebyla popsána role GPVI a CLEC2. V této studii autoři využili myši infikované Klebsiella pneumoniae, u nich indukovali pneumonii se sepsí, tyto myši měly zároveň trombocyty s deplecí GPVI nebo CLEC2. Ligand pro GPVI (kolagen) a CLEC2 (podoplanin) jsou konstitučně exprimovány v plicích, zatímco další ligand GPVI fibrin a histony jsou indukovány během pneumonie. Během pozdní fáze infekce myši GPVI i GPVI−/− vykazovaly nárůst počtu bakterií v plicích, zatímco u GPVI−/− docházelo k množení bakterií i ve vzdálených místech těla. Tyto myši také měly nižší počty trombocytů, snížila se aktivace trombocytů a formování komplexů trombocyty-leukocyty v plicích. V plné lidské krvi je stimulace trombocytů přes GPVI spojená s tvorbou komplexů trombocyty-leukocyty a leukocytární aktivací a s posílením fagocytování K. pneumoniae. GPVI−/− myší vykazují zvýšené krvácení do lic během infekce, ale ne tak výrazné jako je u myší s deplecí trombocytů. CLEC2 deplece neovlivňuje odpověď během infekce. Tyto výsledky naznačují, že GPVI, nikoli CLEC2, vede k posílení lokální protiinfekční odpovědi během septické pneumonie způsobené K. pneumoniae, neboť posiluje leukocytární funkce.


http://www.bloodjournal.org/content/131/8/877

Duvelisib, nový orální duální inhibitor PI3K-δ, γ u pokročilých hemato-malignit

Duvelisib je orální duální inhibitor PI3K-δ a PI3K-γ (phosphoinositide 3-kinase-δ/γ), který je zkoušen jako léčba pro pokročilá stadia hematologických malignit.
V této první fázi studie se zjišťovala maximální tolerovaná dávka, farmakodynamika, farmakokinetika, účinnost a bezpečnost duvelisibu. Studie se účastnilo 210 pacientů, v dávkově eskalační skupině již bylo 31 (s dávkami od 8−100 mg), v expanzní fázi 179 pacientů s non-Hodgkinovým lymfomem (nHL), chronickou lymfocytární leukémií (CLL), T lymfocytárním lymfomem (TCL), ti dostávali 25 nebo 75 mg duvelisibu 2x denně kontinuálně. Jako bezpečná byla stanovena dávka 75 mg 2x denně. Jedna dávka duvelisibu je rychle absorbována, maximální koncentrace je dosaženo za 1−2 hodiny, biologický poločas byl 5,2–10,9 hodin. Lék vykazoval inhibici kináz došlo u CLL nádorových buněk po jedné dávce, ve druhém cyklu došlo k téměř kompletní inhibici proliferace CLL. Klinická odpověď byla zaznamenána u všech dávek a typů nemocí. Odpověď u nHL byla 58% (n = 31), s 6 kompletními odpověďmi, u relabující/refrakterní CLL byla odpověď 56% (n = 55), 1 kompletní odpověď, u periferní TLC došlo k odpovědi v 50 % případů (n = 16), se 3 kompletními odpověďmi, u kutánní byla odpověď TLC 32% (n = 19). Medián doby do odpovědi byl 1,8 měsíce, nežádoucí účinky vyšší než grade 3 se objevily u 84 % pacientů, nejčastěji to byla neutropenie, nárůst ALT, AST, anémie atd. Duvelisib se ukázal jako bezpečný a účinný, proto se budou provádět další fáze studie.

Bibliografické údaje: