Blood

January 25, 2018

http://www.bloodjournal.org/content/131/4/426

Nový ireverzibilní inhibitor FLT3, FF-10101 vykazuje vysokou účinnost proti AML s FLT3 mutacemi

Aktivní mutace FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3) je jednou z nejčastějších genetických alterací, která je spojená se špatnou prognózou u pacientů s akutní myeloidní leukémie. Bylo vytvořeno více typů FLT3 inhibitorů, ale žádný z první generaci neměl výraznější klinickou účinnost. Byly málo selektivní k FLT3. Nový FLT3 inhibitor FF-10101 je vysoce selektivní a ireverzibilně inhibuje FLT3 kinázu. V pokusech vykazoval FF-10101 inhibiční vliv na lidské AML buňky nesoucí FLT3 vnitřní tandemovou duplikaci. Testován byl i na dalších leukemických liniích, včetně těch rezistentních na quizartinib, s dobrými výsledky. Dobrých výsledků bylo dosaženo i na myším modelu, orální podávání FF-10101 mělo také výrazný inhibiční efekt. In vitro i in vivo pokusy naznačují, že by mohl být FF-10101 přínosem i v klinické praxi.



http://www.bloodjournal.org/content/131/4/450

HRI koordinuje translaci hemu při deficitu železa ovlivněním eIF2αP a mTORC1

Anémie z deficitu železa je velmi častá, molekulární mechanismy, kterými železo a hem regulují erytropoézu, nejsou zatím dobře zmapovány. Hemem regulovaná eIF2α kináza (HRI) je klíčovým hemoproteinem v erytroidních prekurzorech, který je citlivý na intracelulární koncentraci hemu a v reakci na něj reguluje syntézu globinu, aby došlo k tvorbě hemoglobinu. HRI je aktivovaný deficitem hemu a oxidačním stresem, a fosforyluje eIF2α (eIF2αP), která inhibuje translaci globinové mRNA a selektivně zvyšuje translaci ATF4 mRNA. Autoři vytvořili myší model s erytroid-specifickou ablací eIF2αP (eAA) a prokázali, že eIF2αP je nutný pro indukci syntézy AFT4 proteinu při deficitu železa. K diferenciaci erytroidních buněk je zapotřebí jak eIF2αP, tak ATF4, tyto také redukují oxidační stres. HRI-eIF2αP-ATF4 signální cesta suprimuje mTORC1 signalizaci, zvláště pak v erytroidní linii. Inhibice mTORC1 výrazně zvyšuje počet erytrocytů a obsah hemoglobinu, zvyšuje erytroidní diferenciaci a redukuje splenomegalii u železo-deficitních myší Hri−/− a eAA myší. Suplementace železem kompletně zvrátí inefektivní erytropoézu u myší Hri−/−, eAA a Atf4−/−, dochází k inhibici HRI a mTORC1 signalizace. HRI koordinuje 2 klíčové cesty, a to eIF2αP a mTORC1, a zlepšuje erytropoézu.

Bibliografické údaje: