PNAS

12.03.2019

alfa-Difluoromethylornitin redukuje vznik karcinomu žaludku tím, že způsobí mutace v H. pylori cagY

Je příčinná souvislost mezi infekcí Helicobacter pylori a žaludečním adenokarcinomem. Nejpotentnějším je viruletní faktor CagA (cytotoxin-associated gene A), který je translokován T4SS (type 4 secretion system) do žaludečních epitelových buněk a aktivuje onkogenní signální cesty. Gen cagY kóduje klíčový komponent T4SS a může projít přestavbou. Autoři ukázali, že alfa-difluoromethylorhitnin (DFMO), inhibuje ornitin dekarboxylazu, redukuje H. pylori mediovaný vznik rakoviny u pískomilů. V této studii si autoři položili otázku, zda DFMO může ovlivnit H. pylori patogenitu přímo. Ukázalo se, že H. pylori izolované z pískomilů léčených DFMO vykazují sníženou schopnost translokovat CagA do žaludečních epitelových buněk. Dále byly detekovány genomické modifikace ve středním regionu cagY genu, což bylo spojené s alterací ve struktuře CagY proteinu. Pískomilové, pokud byli léčeni DFMO, neonemocněli rakovinou žaludku, pokud byli infikování H. pylori ovlivněnými DFMO. In vitro kultivace H. pylori s DFMO indukuje poškození DNA, expresi enzymů reparujících DNA (MutS2) a objevují se mutace v cagY. DFMO přímo ovlivňuje genomickou stabilitu. Delece mutS2 narušuje schopnost DFMO indukovat změny v cagY, přeskupení. Studie prokázala, že DFMO indukuje oxidační stres H. pylori a to vede k genomické alteraci a snížení virulence.
https://www.pnas.org/content/116/11/5077


Rev-erba protein cirkadiálních hodin reguluje neurozánět

Cirkadiální dysfunkce přispívá k neurodegenerativním procesům, které doprovází s neurozánět. Dysfunkce cirkadiálního rytmu je spojená se zánětem v periferii, ale role hladiny hodinových proteinů v neurozánětu zatím nebyla popsána. Autoři se v této studii zaměřili na Rev-erba, nukleární receptor a komponenta cirkadiálních hodin, je mediátor mikrogliální aktivace a neurozánětu. Byla zachycena oscilace mikrogliální reaktivity v průběhu dne v hipokampu. Ta byla narušena u Rev-erba -/- myší. Rev-erba delece způsobují spontánní mikrogliální aktivaci v hipokampu a zvyšují expresi prozánětlivých transkriptů a sekundární astrogliózu. Transkriptomická analýza hipokampu Rev-erba -/- myší ukázala, že je zde převážně prozánětlivý fenotyp buněk, což ukazuje na dysregulaci NF-kappaB signalizace. Primární Rev-erba -/- mikroglie vykazují prozánětlivý fenotyp a zvýšenou bazální aktivace NF-kappaB. Chromatinová imunoprecipitace odhalila, že Rev-erba fyzicky interaguje s promotorovými regiony různých s NF-kappaB spojených genů v mikrogliích. Ztráta Rev-erba v primárních astrocytech neměla vliv na bazální aktivaci, ale potenciovala zánětlivou odpověď na lipopolysacharidy. Rev-erba -/- myši mají vyšší hipokampální neurozánětlivou odpověď na periferní injekci LPS, zatímco farmakologická aktivace Rev-erbs malomolekulárním agonistou SR9009 suprimuje LPS indukovaný hipokampální zánět. Výsledky dokládají, že je farmakologická souvislost mezi cirkadiálními hodinami a neurozánětem.
https://www.pnas.org/content/116/11/5102

Bibliografické údaje:

Titul:	vol. 116 no. 11
Vydavatel:	National Academy of Sciences
ISBN:	1091-6490
Odkaz na stránky:	https://www.pnas.org/content/116/11

Půjčit si tuto knihu