AJHG

17.05.2022

Progresivní jaterní, ledvinná a srdeční degenerace u dětí a dospělých způsobená mutacemi v TULP3

Mnoho chronických nemocí končí orgánovou fibrózou. Mechanismy, které k ní vedou, zatím nejsou zcela objasněny. Zdá se, že důležitou roli hrají ciliopatie, které obvykle začínají v raném věku a představují značnou zátěž. Autoři provedli paralelní sekvenování kohort zahrnujících osoby s nevysvětlitelným jaterním či ledvinným selháním a korelovali výsledky s klinickou, zobrazovací a histopatologickou analýzou. Podařilo se detekovat bialelní deleční varianty v TUPL3, který kóduje důležitý adaptorový protein pro ciliární transport. Varianty byly nalezeny u 15 většinou dospělých osob, které pocházely z 8 nepříbuzných rodin a trpěly progresivní degenerativní fibrózou jater a ledvin a hypertrofickou kardiomyopatií a atypickými rysy v histopatologických vzorcích. Tento lidský fenotyp byl vytvořen u dospělých rybek dánií, na nichž se potvrdilo narušení složení ciliárního nákladu v několika primárních buněčných liniích odvozených od postižených jedinců. Dále bylo prokázáno, že TULP3 interaguje s jadernou deacetylázou SIRT1, která hraje roli při opravě poškození DNA a fibróze, a objevilo se výraznější poškození DNA ex vivo. Pomocí sekvenování se tedy podařilo identifikovat varianty TUPL3 jako monogenní příčiny progresivních degenerativních onemocnění orgánů.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(22)00111-2

Pontocerebelární hypoplazie (PCH) jsou dědičná onemocnění spojená s hypoplazií a časnou atrofií mozečku a mozkového kmene, která vedou k vadám v motorickém a kognitivním vývoji. V souvislosti s PCH byly již odhaleny mutace ve více než 20 genech. Velká část postižených osob však zůstává nediagnostikovaná. Autoři popsali čtyři rodiny s dětmi, které vykazovaly výrazné novorozenecké dysfunkce v mozkovém kmeni a deficit v motorickém a kognitivním vývoji. Tyto změny byly spojené s různými bialelními mutacemi v PRDM13, včetně homozygotních zkrácených variant u nejpostiženějších jedinců. MRI mozku a fytopatologické vyšetření odhalilo PCH podobný fenotyp spojený s výraznou hypoplazií spodního olivárního jádra a nucleus dentatus. Histopatologické vyšetření odhalilo dizorganizované vrstvy Purkyňových buněk v mozečku. PRDM13 kóduje transkripční represor, který je rozhodující pro specifikaci neuronálních subtypů v myší sítnici a míše, ale dosud nebyl spojován s vývojem zadního mozku. Speciální sekvenování RNA odhalilo, že PRDM13 je exprimován v časných fázích v progenitorech cerebelární ventrikulární zóny, ze které vznikají cereberální GABAergní neurony, včetně Purkyňových buněk. Ztrátové mutace prdm13 u dánií vedou k redukci Purkyňových buněk a kompletní absenci dolního olivárního jádra. Autoři tedy zjistili, že mutace v PRDM13 jsou příčinou olivopontocerebelární hypoplazie.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(22)00106-9

Bibliografické údaje:

Titul:	Volume 109, Issue 5
ISBN:	0002-9297
Odkaz na stránky:	https://www.cell.com/ajhg/issue?pii=S0002-9297(21)X0006-7

Půjčit si tuto knihu