PNAS

Kombinovaná terapie inhibitory JAK/STAT a LSD1 je možnou strategií pro léčbu CEBPA/CSF3R AML

Akutní myeloidní leukémie (AML) je smrtelná hematologická malignita se špatnou prognózou. Vyskytuje se často u starších lidí. I mezi těmi, kteří mají FR-D (favorable-risk disease), dochází k relapsům po konvenční terapii. Příčiny relapsu zatím nejsou přesně popsány. Mutace CEBPA se často vyskytuje u pacientů s FR-D. Společně s touto mutací se často objevuje také mutace receptoru pro růstové faktory CSF3R a ta je spojená se zvýšeným rizikem relapsu. Vývoj terapeutických strategií cílí na určité subsety nemoci. Autoři se věnovali právě CEBPA/CSF3R mutaci leukemických buněk. Podařilo se zjistit, že tyto buňky jsou citlivé na inhibitory lysin-specifické demetylázy 1 (LSD1). Léčba CEBPA/CSF3R mutantních leukemických buněk pomocí LSD1 inhibitorem reaktivovala signální dráhy spojené s rozvojem imunofenotypu a morfologickou diferenciací. LSD1 inhibice je neefektivní jako monoterapie, ale působí synergicky s inhibitory JAK/STAR signalizace. Tato kombinace prodlužuje medián přežití in vivo až 2x. U pacientů s mutacemi CEBPA/CSF3R v AML buňkách by mohla být prospěšná terapie LSD1+JAK/STAT inhibitory.

https://www.pnas.org/content/117/24/13670


Stabilita MYC je negativně regulována BRD4


Protoonkogen MYC reguluje mnoho buněčných procesů včetně proliferace a metabolismu. Udržení MYC homeostatické hladiny je důležitá pro normální buněčné funkce. Zvýšená exprese vede k vzniku mnoha různých typů tumorů. MYC stabilita je regulována přes fosforylaci, tj. fosforylace Thr58 vede k degradaci, zatímco fosforylace Ser62 vede ke stabilizaci a funkční aktivaci. BRD4 (bromodomain protein 4) je transkripční a epigenetický regulátor s intrinsickou kinázovou a histon acetyltransferázouvou aktivitou, která aktivuje transkripci klíčových protoonkogenů, včetně MYC. BRD4 fosforyluje MYC na Thr58, což vede k MYC degradaci, čímž se reguluje exprese cílových genů MYC. BRD4 degradace, nikoli inhibice, vede ke zvýšení hodnot MYC proteinu. MYC je schopný inhibovat aktivitu BRD4. Reguluje tedy svou transkripci. Výsledky ukazují, že BRD4 negativně reguluje hladinu MYC. To by mohlo být využito při vývoji protinádorové terapie.
https://www.pnas.org/content/117/24/13457

Bibliografické údaje: