PNAS

Pozitivní alosterická modulace IDO1 omezuje neurozánět

L-tryptopfan (Trp), patří mezi esenciální aminokyseliny a je prekurzorem mnohých imunomodulačních metabolitů, které jsou produkovány kynureninovou a serotoninovou cestou. Kynureninová cesta je hlavním zdrojem mnoha imunoregulačních metabolitů včetně L-kynureninu (Kyn), který vzniká působením IDO1 (indoleamine 2,3-dioxygenase1). Serotoninová cesta obsahuje metabolit N-acetylserotonin (NAS), který má antioxidační, protizánětlivý a neuroprotektivní vlastnosti v modelu experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE). Autoři zjišťovali, zda spolu dráhy nějak spolupracují. Nejprve ověřovali NAS na neurozánět. Zjistili, že NAS se přímo váže na IDO1 a slouží jako pozitivní alosterický modulátor (PAM) tohoto enzymu, a to jak in vitro, tak i in vivo. To vede ke zvýšení aktivace transkripčního faktoru pro AhR (aryl hydrocarbon receptor) v dendritických buňkách a tím také následně k protizánětlivému a imunoregulačnímu efektu. NAS také zvyšuje aktivitu IDO1 v periferních mononukleárech, které jsou zvýšené u pacientů s roztroušenou sklerózou. Tento poznatek by mohl být využit ve vývoji léčby pacientů s autoimunitními nemocemi, tj. k vývoji léku IDO1-PAM.

https://www.pnas.org/content/117/7/3848


Dědičná E46K mutace „odemyká“ více stabilní patogenní strukturu α-synukleinových fibril

Agregace α-synukleinu je typická pro Parkinsonovu nemoc a jiné neurodegenerativní nemoci. Existují hereditární mutace v α-synukleinu, které jsou typické např. pro Parkinsonovu nemoc a demenci s Lewyho tělísky. U pacientů s E46K mutací dochází ke klinickým příznakům obou zmíněných nemocí. V in vitro pokusech se zjistilo, že E46K vytváří více patogenní fibrily. Autoři se snažili pochopit vliv této mutace na strukturu α-synukleinových fibril. Analýza odhalila, že vznikají symetrická dvojitá profilamenta, v nichž jsou molekuly přeskupeny a vytváří přehyby s nižší energií v porovnání s wild-type fibrilami. E46K misfolding omezí elektrostatické odpudivé síly mezi E46 a K80, tj. rezidui, které vytváří E46−K80 most/vazbu ve struktuře wild-type fibril. Fibrily jsou kompaktnější. Studie ukazuje, že změna v jednom reziduu může vést k obrovské změně ve struktuře α-synukleinu, která je více stabilní a patogenní.
https://www.pnas.org/content/117/7/3592

Bibliografické údaje: