PNAS

Feroptóza jako cíl pro prevenci kardiomyopatie

Srdeční nemoci jsou celosvětově nejčastější příčinou smrti. Klíčovým patogenním faktorem je vývoj smrtelného srdečního selhání spojeného se zánikem terminálně diferencovaných kardiomyocytů. Mechanismus smrti těchto buněk zatím nebyl popsán, proto se na něj zaměřili autoři této studie. Zjistili, že feroptóza, druh programované na železe závislé buněčné smrti, je tím mechanismem u myšího modelu doxorubicinem (DOX) a ischemicko-reperfuzním (I/R) indukovanou kardiomyopatií. Při pokusech na DOX léčených kardiomyocytech myší s defektní apoptózou nebo nekroptózou se prokázalo, že dochází k zániku feroptózou. Inhibice feroptózy podáním ferostatinu-1 výrazně redukovalo DOX kardiomyopatii. RNA sekvenováním se potvrdilo, že Hmox1 (heme oxygenase 1) je zvýšená v DOX vystavených myších srdcích. Léčba DOX indukuje kardiomyopatii provázenou rychlou systémovou degradací hemu a uvolnění železa, což je způsobeno zvýšenou tvorbou a aktivitou Hmox1, která je závislá na aktivaci Nrf2. Nrf2 deficitní myši či myši léčené antagonisty Hmox byly chráněny před DOX kardiotoxicitou. To nasvědčuje tomu, že volné železo uvolněné z hemu degradací je nezbytné pro indukci srdečního poranění. Dále bylo prokázáno, že excesivní kumulace volného železa v mitochondriích a lipidová peroxidace vede k feroptóze. Na mitochondrie cílící antioxidant MitoTEMPO také výrazně redukuje DOX kardiomyopatii. To indikuje, že hlavní mechanismus u feroptózou indukovaného poškození srdce stojí oxidativní poškození mitochondrií. Ferostatin-1 či chelatace železa také zmírňuje poškození srdce způsobené I/R. Výsledky studie tedy dokládají, že pro ochranu srdce před poškozením je možné zacílit na feroptózu.
https://www.pnas.org/content/116/7/2672

FANCI protein je zapojen do biogeneze ribozomů

Fanconiho anémie je spojená s proteinem FANCI, který je zapojený do DNA reparace. Autorům se podařilo prokázat, že FANCI také interaguje s bílkovinami, které se podílejí na biogenezi ribozomů a syntéze ribozomů v buňkách. FANCI v jadércích jsou zapojeny to transkripce a zpracování pre-ribozomální RNA. Defekt v biogenezi ribozomů byl zachycen u třech dalších syndromů se selháním funkce kostní dřeně. Je tedy otázkou, zda se na Fanconiho anémii nepodílí jen porucha regenerace DNA, ale také defekt v biogenezi ribozomů.
https://www.pnas.org/content/116/7/2561

Bibliografické údaje: