JEM

Imatinib posiluje protinádorovou imunitu deplecí efektorových regulačních T lymfocytů

Imatinib je inhibitor tyrozikové kinázy onkogenního BCR-ABL proteinu, který je exprimován buňkami chronické myeloidní leukémie (CML). Může však blokovat také LCK expresi T lymfocyty. Autoři prokázali, že imatinibem léčební pacienti s CML s kompletní molekulární remisí (CMR) mají selektivní depleci efektorových Treg lymfocytů a výrazně se zvýšil počet efektorových a paměťových CD8 T lymfocytů. U non-CMR pacientů to takto nebylo. Imatinib v CML terapeutických koncentracích indukuje apoptózu hlavně efektorových Treg lymfocytů a expanduje antigen specifické CD8 T lymfocyty in vitro u zdravých lidí a pacientů s melanomem a suprimují růst nádoru tlustého střeva in vivo u myší. FoxP3 T lymfocyty mají nízkou expresi LCK a ZAP-70, další snížení exprese v porovnání s jinými buňkami redukuje TCR signalizaci a zvyšuje u nich citlivost na apoptotické signály.
https://rupress.org/jem/article-abstract/217/2/e20191009/132569/Tyrosine-kinase-inhibitor-imatinib-augments-tumor?redirectedFrom=fulltext


Ztráta IL-10 signalizace makrofágy limituje bakteriální zabíjení zprostředkované prostaglandinem E2

Ztráta signalizace IL-10 v makrofázích vede k nespecifickým střevním zánětům (IBD). Indukované pluripotentní kmenové buňky (IPSC) byly generovány z pacientů s časným nástupem IBD postrádajících funkční IL-10RB gen. Diferencované makrofágy z IL-10RB neg. IPSC postrádaly IL-10RB mRNA expresi a nedošlo u nich k fosforylaci STAT3 a nebyly schopné redukovat LPS indukované prozánětlivé cytokiny v přítomnosti exogenní IL-10. IL-10RB neg makrofágy vykazovaly výrazný defekt v zabíjení Salmonella enterica sérovar Typhimurium. Tento stav byl „opraven“ vnesením funkční kopií IL10RB genu. Geny zapojené v syntéze a receptorových cestách pro prostaglandin E2 byly zvýšeně indukované u IL10RB neg makrofágů a produkují vyšší množství PGE2 po stimulaci LPS. Farmakologická inhibice syntézy PGE2 a receptorová blokáda zvyšuje schopnost zabíjení bakterií. Výsledky ukazují, že regulační interakce mezi IL-10 a PGE2. Dysregulace může vést k aberantní aktivaci makrofágů a narušení obrany hostitele, která vede k patogenezi IBD.
https://rupress.org/jem/article/doi/10.1084/jem.20180649/132614/Loss-of-IL-10-signaling-in-macrophages-limits

Bibliografické údaje: