JACI January 2020

Identifikace anoktaminu 1 jako klíčového hráče v proliferace buněk jícnového epitelu u eozinofilní ezofagitidy

Patologie eozinofilní ezofagitidy (EoE) je charakterizovaná jako zánět bohatý na eozinofily a přítomnosti hyperplazie bazální zóny (BZH) s dilatací intercelulárních prostorů. Faktory, které stojí za rozvojem tohoto stavu, však zatím nebyly popsány.
Autoři ověřovali, zda je do procesu zapojen vápníkem aktivovaný chloridový kanál anoktamin 1 (ANO1). V bioptických vzorcích pacientů s EoE byla hodnocena exprese mRNA a protein ANO1. Byla také vytvořena molekulární a buněčná analýza iontového přenosu in vitro na 3D modelu. K pokusům byl využit také myší model EoE. Ve vzorcích pacientů byla vyšší exprese ANO1, stejně tak u myší s EoE. Exprese byla zachycena hlavně v bazální zóně a korelovala s mírou poškození a BZH. U 3D modelu se prokázalo, že ANO1 prochází chromatinovou modifikací a rychlým zvýšením exprese po stimulaci IL-13. ANO1 je primární apikální IL-13 indukovaný Cl- transportní mechanismus v epitelu ezofagu. Ztráta ANO1 dependentního Cl- transportu omezí proliferaci esofagálního epitelu. ANO1 dependentní regulace proliferace bazálních buněk je spojená s modulací TP63 exprese a fosforylace cyklin dependentní kinázy 2. Data dokládají, že ANO1 se funkčně zapojuje do proliferace ezofagálních buněk a rozvoji BZH u pacientů s EoE a může se stát farmakologickým cílem.
https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(19)31325-9/abstract


Kombinovaný imunodeficit způsobený loss-of-funkční mutací v DNA polymeráze delta 1

Mutace postihující DNA polymerázy jsou spojené s genomovou nestabilitou a vývojem rakoviny, ale mechanismus, jakým mohou ovlivnit imunitní systém zatím nebyl popsán. Autoři se snažili zjistit roli katalytické podjednotky DNA polymerázy delta1 (POLD1) u primárních imunodeficitů. Byla provedena celoexomová analýza a další analýzy, např. repertoár T a B lymfocytárních antigenních receptorů a DNA polymerázového komplexu Pol delta. Byla identifikována missense mutace (c. 3178C>T; p.R1060C) v POLD1 u 3 příbuzných osob, které měly rekurentní, hlavně pak herpetické, infekce a T lymfocytopenii s narušenou T, ale nikoli B, lymfocytární proliferací. Mutace destabilizovala Pol delta komplex a vedla k inefektivní rekrutaci replikačního faktoru C, který iniciuje DNA replikaci. Molekulární dynamická stimulace odhalila, že R1060C mutace narušuje intramolekulární interakce mezi POLD1 CysB motivem a katalytickou doménou a také mezi POLD1 a Pol delta podjednotkou POLD2. Pacienti měli nižší počty naivních CD4, hlavně pak CD8 T lymfocytů. To bylo způsobené s narušením oligoklonality a restrikce TCR beta řetězce V-J párování v CD8, ale ne u CD4 lymfocytů. To naznačuje, že POLD1 R1060C rozdílně ovlivňuje periferní CD8 T lymfocytární expanzi a patrně také selekci v thymu. Autoři tedy identifikovali defekt v POLD1 jako novou příčinu T lymfocytárního imunodeficitu.
https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(19)31322-3/abstract

Bibliografické údaje: