Cell - Stem Cell

Malomolekulární inhibitory PAPD5 obnovují aktivitu telomerázy v kmenových buňkách pacientů


Genetické léze, které redukují telomerázovou aktivitu inhibují replikaci kmenových buněk a způsobují řadu neléčitelných nemocí, včetně vrozené dyskeratózy a plicní fibrózy. Je proto snaha nalézt možnost, jak obnovit aktivitu telomeráz v kmenových buňkách. V této studii autoři popsali malomolekulární PAPD5 inhibitory, které obnovují telomery in vitro i in vivo. PAPD5 je nekanonická polymeráza, která oligoadenyluje a destabilizuje TERC (telomerase RNA component). Autoři nalezli BCH001, specifický PAPD5 inhibitor, který obnovuje telomerázovou aktivitu a délku telomer u indukovaných kmenových buněk pacientů s dyskeratózou. Byly vytvořeny lidské krevní kmenové buňky, které nesly dyskeratózu způsobující PARN mutace, a xenotranplantovány imunodeficitním myším, kterým byl orálně podáván PAPD5 inhibitor, dihydrochinolizinon RG7834, což vedlo k obnově maturace TERC 3´konce a obnově délky telomer. Tato data tedy ukazují, že je možné vyvinout systémová telomerová terapeutika, která zabrání exhausci kmenových buněk u vrozené dyskeratózy a plicní fibrózy a nejspíš pomůže i u dalších s věkem spojených onemocnění.

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30138-7



Narušení distribuce mědi v mitochondriích inhibuje sebeobnovu leukemických kmenových buněk

Leukemické kmenové buňky (LSC) jsou závislé na oxidativním metabolismu a jsou různě senzitivní při zacílení ne určité mitochondriální cesty, což je odlišuje od normální hematopoetických buněk. Část mitochondriálních proteinů se nachází v intermembránovém prostoru, tj. jsou součástí MIA (mitochondrial intermembrane assembly) cesty. Autoři odhalili, že zvýšená exprese mRNA substrátů spojených s MIA cestou je typická pro AML kmenové buňky. Proto se snažili inhibovat tuto cestu v AML buňkách. Genetická a chemická inhibice sulfhydryl oxidázy ALR redukuje růst AML, také jejich viabilitu a narušuje LSC sebeobnovu, navíc indukuje jejich diferenciaci. Inhibice ALR preferenčně snižuje substrát COX17, což je mitochondriální chaperon mědi. Inhibice ALR a COX17 zvyšuje hladinu mědi v mitochondriích, což inhibuje SAHH (S-adenosylhomocysteine hydrolase) a snižuje hladiny SAM (S-adenosylmethionine), DNA metylaci a dostupnost chromatinu. To vše pak vede k nižší viabilitě LSC. Tato studie tedy dokládá, že hladiny mědi v mitochondriích kontrolují epigenetiku a viabilitu LSC.

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30149-1

Bibliografické údaje: