Medindex pro lékaře Časopisy: novinky Časopisy Blood

Blood

Blood

14.12.2018

Unikátní závislost Sos1 v KrasG12D indukované leukemogenezi

Některé předešlé studie prokázaly, že KrasG12D je více onkogenní než Nras u hematologických malignit. Silnou onkogenní leukemogenní aktivitu KrasG12D se připisuje také jeho unikátní schopnosti hyperaktivovat wild-type Nras a Hras. V této studii autoři zjistili, že Sos1 se také zapojuje do leukemogeneze. Je overexprimován v KrasG12D/+ buňkách, ale ne v NrasQ61R/+ a NrasG12D/+ buňkách. KrasG12D proteiny vytvářejí in vivo komplexy se Sos1. Deficit Sos1 oslabuje hyperaktivitu Nras a Hras a také signalizaci ERK v KrasG12D/+cells. Delece Sos1 zmírňuje onkogenní vliv Kras a prodlužuje přežití KrasG12D/+ myší. Sos1 je však postradatelným v NrasQ61R/+ buňkách hyperaktivovaných GSF a také neovlivňuje přežití u NrasQ61R/+ myší. Přežití u KrasG12D/+ Sos1−/− příjemců je srovnatelné KrasG12D/+ recipienty léčenými inhibitory MEK a JAK. Tato studie tedy ukazuje na možnost zacílit na Sos1-Kras onkogenní interakci, tím může být zlepšeno přežití pacientů s rakovinou a mutací v KRAS.
http://www.bloodjournal.org/content/132/24/2575?sso-checked=true


Selinexor plus nízká dávka bortezomibu a dexametazon v léčbě pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetný myelomem

Selinexor je orální inhibitor nukleárního exportního proteinu exportinu 1. Preklinické studie prokázaly, je zde synergická antimyelomová aktivita mezi selinexorem a bortezomidem (proteazomový inhibitor, PI). Autoři testovali kombinaci selinexoru s nízkou dávkou bortezomibu a dexametazonu u pacientů s relabujícím, refrakterním mnohočetným myelomem. Primárním výstupem bylo určit bezpečnostní profil, celkovou odpověď na léčbu a doporučenou dávku do druhé části studie. Do studie bylo zařazeno 42 pacientů, kteří dostávali 60, 80 a 100 mg selinexoru + bortezomid 1,3 mg/m2 + dexametazon 20 mg 2x týdně v 21−35denních cyklech. Vedlejší účinky léčby grade 3 a 4 byly nahlášeny u méně než 10 % pacientů, nejčastěji se jednalo o trombocytopenii, neutropenie, únavu a anémii. Celkové přežití bylo 63 %. 84% pacientů PI nerekfakterních a 43% u pacientů PI refrakterních. Medián přežití bez progrese pro všechny pacienty byl 9 měsíců, 17,8 měsíců u PI nerefrakterní a 6,1 měsíce u PI refrakterní. Kombinovaná terapie má vysokou odpověď i u pacientů, kteří jsou necitliví k léčbě borezomibem. Doporučená dávka selinoxu do druhé části studie byla určena na 100 mg 1x týdně, bortezomib 1,3 mg/m2 1x týdně po 4 týdny a dexametazon 40 mg 1x týdně v 35denních cyklech.

http://www.bloodjournal.org/content/132/24/2546

Bibliografické údaje:

Titul: Vol 132, Issue 24: 2529-2614, e35-e46
Vydavatel: American Society of Hematology
ISBN: 1528-0020
Odkaz na stránky: http://www.bloodjournal.org/content/132/24