AJHG

Deficit C2orf69 je spojený s fatálním autoinflamatorním syndromemu lidí i dánia pruhovaného

Lidský C2orf69 je evolučně konzervovaný gen, jehož funkce není doposud známá. Autoři popisují případ 20 dětí z 8 nepříbuzných rodin, které trpěly fatálním syndromem spojeným s vážnou autoinflamatorní reakcí a progresí leukoencefalopatie s opakujícími se záchvaty. Dvanáct z nich mělo homozygotní loss-of-function variantu C2orf69. C2orf69 má homologii s esterázovými enzymy a ortholog tohoto genu můžeme najít ve většině eukaryotních genomů, včetně jednobuněčného fytoplanktonu. Bylo zjištěno, že endogenní C2orf69 je volně vázán s mitochondriemi, ovlivňuje membránový potenciál a oxidační respiraci v kultuře neuronů a kontroluje hladinu GBE1 (glycogen branching enzyme 1), což je společné s glykogen střádajícími mitochondriopatiemi. Inaktivace C2orf69 mediovaná CRISPR-Cas9 vedla u dania pruhovaného (sladkovodní ryba) k letalitě v osmi měsících vinou spontánních epileptických záchvatů, kterým předcházel perzistující zánět v mozku. Výsledky ukazují, že deficit C2orf69 stojí za autoinflamatorní nemocí, která narušuje vývoj a homeostázu imunitního systému a centrální nervové soustavy.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(21)00187-7


Mutace TP73 způsobuje narušení mukociliární clearance a lisencefalii

TP73 patří do TP53 rodiny transkripčních faktorů a je tedy studován v rámci výzkumů nádorových onemocnění. Studie na myších ovšem prokázala neonkogenní aktivitu, která je spojená s genezí cilií. Celogenomové sekvenování osob s poruchou mukociliární clearance a kortikální malformace odhalilo homozygotní loss-of-function variantu TP73 u 7 osob z 5 nepříbuzných rodin. Tyto osoby trpěly chronickými nemocemi plic a malformacemi mozku konzistentními s lisencefalopatií. Ciliární funkce, délku cilií a počet multiciliárních buněk autoři vyhodnotili na základě výsledků vysokorychlostní videomikroskopie, imunofluorescenční analýzy a transmisní elektronovéu mikroskopie respiračních epitelových buněk. Buňky respiračního epitelu měly kratší cilie a změněnou lokalizaci bazálních tělísek v cytoplazmě. Počet multiciliárních buněk byl také redukován, stejně tak počet buněk exprimujících transkripční faktory nutné pro multiciliogenezi (FOXJ1 a RFX2). Získaná data ukazují, že autosomálně recesivní varianty TP73 způsobují poruchy mukociliární clearance vinou narušené diferenciace multiciliárních buněk.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(21)00186-5

Bibliografické údaje: