AJHG

Ztráta alfa aktininu 3 během evoluce člověka zvyšuje odolnost na chlad a produkci tepla svaly

Protein alfa aktinin 3, který je exprimován v rychle se stahujících vláknech kosterního svalstva, chybí u cca 1,5 miliardy lidí po celém světě, což je dáno homozygozitou pro nonsense polymorfismus v ACTN3 (R577X). Prevalence 577X alel se zvyšuje u lidí žijících v chladnějších oblastech. Autoři testovali hypotézu, zda deficit alfa aktininu 3 zvyšuje toleranci k chladu. Lidé postrádající tento protein (XX) lépe udrží teplotu tělesného jádra, pokud jsou vystaveni chladné vodě. Jev je dán změnami termogeneze kosterních svalů. Svaly XX jedinců vykazují shift k izoformám myozinových těžkých řetězců (MyHC) a proteinů sarkoplazmatického retikula (SR), které zajišťují pomalé a mírné stahy. To je spojené s narušenou neurální aktivací svalů a vede ke zvýšení tonu než ke třesu. Experiment na Actn3 KO myších neprokázal žádnou alteraci hnědé tukové tkáně, která by mohla vysvětlit vyšší toleranci k chladu u XX osob. Studie dokládá, že existuje pozitivní selekce ACTN3 X-alely v chladném podnebí, která zajišťuje lepší termogenezi v kosterních svalech a lepší snášení chladu.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(21)00013-6

Homozygotní patogenní varianty ACTL9 způsobují selhání fertilizace a neplodnost u mužů

TFF (total fertility failure) se může objevit i během in vitro fertilizace (IVF), a to i po intracytoplazmatické injekci spermií (ICSI). K TTF mohou vést různé faktory jak na straně ženy, tak muže. Autoři sledovali 45 párů s TFF nebo nízkou fertilizací (méně než 20 %). U 21 párů byla identifikována mužská infertilita. Celogenomové sekvenování mužů z těchto párů identifikovalo u třech z nich tři homozygotní patogenní varianty v ACTL9 (actin like 9). Varianty ACTL9 vedly k abnormální ultrastrukuře perinukleární théky (PT). V hlavičce spermie chyběla fosfolipáza C zeta (PLCζ), byla však v krčku mutantních spermií. To vedlo k selhání normální vápníkové oscilace v oocytech a následně k TFF. Klíčová role ACTL9 v PT struktuře, TFF a při ICSI byla potvrzena v myším modelu mutované Actl9. Asistovaná aktivace oocytů kalciovými ionofory vedla k překonání TFF, které ACTL9 mutace způsobuje. Autoři tedy odhalili genetický marker TFF i způsob, jak umožnit oplodnění i lidem s variantami v ACTL9.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(21)00046-X

Bibliografické údaje: