AJHG

Určení prevalence familiární hypokalciurické hyperkalcemie typ 1 a autozomální dominantní hypokalcémie typ 1:

CaSR (calcium-sensing receptor) reguluje koncentraci sérového vápníku. CASR loss nebo gain funkční mutace způsobují familiární hypokalciurickou hyperkalcemii typu 1 (FHH1) nebo autosomálně dominantní hypokalcémii typu 1 (ADH1). Prevalence těchto nemocí v populaci zatím nebyla známá. Vzácné CASR varianty byly vyhledávány celoexomovým sekvenováním u 51.289 osob. K tomu se hodnotila hladina sérového vápníku, způsob dědičnosti potanciálních FHH1 a ADH1 variant, byl také využit SKAT (sequence kernel association test) k identifikaci vzácných variant spojených s nemocemi. Byly nalezeny heterozygotní loss-of-function CASR varianty (6 různých nonsense/frameshift variant a 12 různých missense variant) u 38 nepříbuzných osob, z nich 21 mělo hyperkalcémii. Missense CASR varianty s hypokalcemií byly identifikovány u 2 nepříbuzných osob. Funkční studie ukázaly, že všechny missense varianty spojené s hyperkalcemií narušují heterologní expresi, zacílení na plazmatickou membránu a signalizaci, zatímco s hypokalcemií spojené missense varianty zvyšovaly expresi, zacílení na plazmatickou membránu a signalizaci. Mezi 51.289 osobami bylo 38 osob s geneticky diagnostikovanou FHH1 a 2 osoby s geneticky diagnostikovanou ADH1, což je prevalance 74,1 / 100.000 pro FHH1 a 3,9 / 100.000 pro ADH1. SKAT kombinující všechno nonsense, frameshift a missense loss-of-function varianty odhalil spojení s kardiovaskulárními, neurologickými a dalšími nemocemi. FHH1 je tedy častou příčinou hyperkalcemie s prevalencí podobnou primárnímu hyperparathyroidismu, ADH1 je hlavní příčinou nechirurgického hypoparathyroidismu.

https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(20)30115-4



De novo SOX6 varianty způsobují neurovývojový syndrom spojený s ADHD, kranyosynostenózou a osteochondromy

SOX6 patří mezi geny (20 genů) kódující transkripční faktory kontrolující buněčný osud a diferenciaci buněk během vývoje i dospělosti. SOX6 se zapojuje do neurogeneze a skeletogeneze. Varianty u poloviny SOX genů způsobují vážné vývojové a dospělé syndromy pojmenované jako SOXopatie. Autoři přinášejí důkazy o tom, že SOX6 varianty způsobují SOXopatie. Identifikovali 19 osob s alteracemi SOX6, které vykazovaly vývojové opoždění a/nebo intelektuální postižení. 17 osob bylo nepříbuzných. Dalším příznaky, které však nebyly konstantní, byly přítomnost ADHD, autismu, mírného obličejového dysmorfismu, kraniosynostenózy a mnohočetných osteochondromů. Všechny varianty byly heterozygotní. 14 z nich bylo de novo, 1 varianty zdědění od otce s mozaikou, a u 4 novorozenců ze dvou rodin byly varianty děděné od otců. 2 z variant jsou lokalizovány na HMG doméně a narušují SOX6 trankripční aktivitu in vitro. Nebyla nalezena jednoznačná genotyp-fenotyp korelace. Výsledky tedy ukazují, že SOX6 haploinsuficience vede k neurovývojovým SOXopatiím, které zahrnují ADHD a abnormální skeletální a jiné znaky.

Bibliografické údaje: