Medindex pro lékaře Časopisy: novinky Časopisy AJHG

AJHG

AJHG

09.09.2019

Bialelické GOT2 mutace způsobují léčitelnou encefalopatii

Časná infantilní encefalopatie s epilepsií je devastující stav, který vyžaduje přesnou diagnostiku, aby bylo možné terapeuticky zasáhnout. Celogenomové sekvenování by mohlo být řešením. Autoři sekvenovali genom 4 dětí z nepříbuzných rodin s intelektuálním zaostáváním a epilepsií. Byly nalezeny bialelické GOT2 mutace. U pacienta 1 byla přítomná nízká hladina plazmatického serinu, hyperciltrulinémie, hyperlaktémie a hyperamonémie. Epilepsie odpovídala na podání serinu a pyridoxinu. Funkční následky sledovaných mutací byly testovány měřením enzymové aktivity na buněčných a zvířecích modelech. Danio a myší modely byly použity k ověření vývoje mozku, funkčního defektu a vytvoření terapeutických strategií. GOT2 kódují mitochondriální glutamát oxaloacetát transaminázu. GOT2 enzymová aktivita byla snížená ve fibroblastech s bialelickou mutací. GOT2 má nepostradatelnou roli v udržování intracelulární NAD (H) redoxní rovnováhy. De novo serinová biosyntéza byla narušena ve fibroblastech s GOT2 mutací a v GOT2 KO HEK293 buňkách. Korekce vysoce oxidovaného cytosolového NAD-redoxního stavu podáním pyruvátu obnovila serinovou biosyntézu v GOT2 deficitních buňkách. KO got2 v daniu vedlo k defektům ve vývoji mozku, které byly spojené se záchvaty. Pyridoxin a serin vedou k ochraně embryonálního vývoje nervové tkáně. 2 léčení účastníci studie také reagovali dobře na léčbu. Autorům se tedy podařilo odhalit mechanismy a biochemické abnormality u GOT2 deficitu.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(19)30278-2

Bibliografické údaje:

Titul: Volume 105, Issue 3p, 443-674
Vydavatel: Elsevier Inc.
ISBN: 0002-9297
Odkaz na stránky: https://www.cell.com/ajhg/issue?pii=S0002-9297(18)X0010-X