PNAS April 16, 2019

Pejvakinem mediovaná peroxofagie chrání sluchové vláskové buňky před hlukem indukovaným poškozením

Zvýšená expozice hluku způsobuje oxidační stres, který vede k poškození sluchových vláskových buněk. Adaptivní peroxisomová proliferace, do níž se zapojuje také pejvakin, s peroxisomy asociovaný protein z gasderminové rodiny, je ochranným mechanismem proti poškozujícímu oxidačnímu stresu. Přesná role pejvakinu v peroxisomové dynamice a homeostáze zatím nebyla přesně zmapována. Autoři prokázali, že vysoká stimulace hlukem indukuje časnou a rychlou selektivní autofagickou degradaci peroxisomů (pexofagii) ve vláskových buňkách u wild-type myší, nikoli však u myší s deficitem pejvakinu. Vystavení hluku spouští rekrutaci s autofagosomem asociovaného proteinu MAP2LC3B k peroxisomu. To se neděje, pokud není přítomen pejvakin. Pejvakin je tedy sensor reaktivních kyslíkových radikálů a spouští mašinérii vedoucí k peroxofagii, tj. autofagii peroxisomů, které jsou poškozeny oxidačním stresem. Narušení peroxofagii vede k poškození vláskových buněk.
https://www.pnas.org/content/116/16/8010


Lanosterolová syntáza jako terč při léčbě gliomů

Difúzní intrinsický pontinní gliom je stále neléčitelný dětský mozkový nádor a je nutné najít léčbu. Předešlé studie ukázaly, že meninový inhibitor MI-2 vykazuje slibnou aktivitu v preklinických studiích a modelech dospělého gliomu. Mechanismus účinku však zatím nebyl popsán. V této studii autoři zjistili, že MI-2 vykazuje protinádorovou aktivitu v gliomech. Jeho působením dochází k disrupci cholesterolové homeostázy se supresí syntézy cholesterolu a generaci ligandu endogenního jaterního X receptoru, 24,25-epoxycholesterolu, a dochází tak k depleci cholesterolu a buněčné smrti. Tento mechanismus je odpovědný za MI-2 aktivitu v obou případech testovaných gliomů, pontinního dětského a dospělého. Metabolomová a biochemická analýza identifikovaly lanosterolovou syntázu jako cíl MI-2. Ovlivnění tohoto enzymu tedy může vést ke změnách homeostázy cholesterolu a protinádorovému účinku.
https://www.pnas.org/content/116/16/7957

Bibliografické údaje: