Medindex pro lékaře Časopisy: anotace PNAS - Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2019 PNAS March 19, 2019

PNAS

PNAS March 19, 2019

20.03.2019

Inhibitor RIP-1 kinázy zastavuje progresi imunitně indukované demyelinizace ve fázi elevace monocytů

Demyelinizace v centrálním nervovém systému je spojená s mnoha lidskými nemocemi, včetně roztroušené sklerózy mozkomíšní. Autoři v této studii vytvořili myší modely imunitně indukované a chemicky demyelinizace (experimentální autoimunitní encefalomyelitida EAE / cuprizonem indukovaná demyelinizace CZP). Podařilo se prokázat, že nekroptóza, programovaná buněčná smrt závisející na RIP3 kináze (receptor interacting protein 3 kinase) a jejím substrátu MLKL (mixed lineage kinase domain-like protein), nehraje roli v demyelinizačních procesech. Zatímco MLKL samotné hraje důležitou roli a facilituje demyelinizaci nezávislou na nekroptóze, tj. nezávislou na RIP-3. Dále se prokázalo, že RIP-1 kinázový inhibitor (RIPA-56) blokuje progresi roztroušené sklerózy pouze v myším modelu EAE, a to v časných fázích, tj. po tvorbě protilátek, ale před poškozením/prolomením hematoencefalické bariéry, tedy během nárůstu počtu monocytů a aktivací T lymfocytů. Myši RIP-1 kináza KO mají podobné výsledky jako myši léčené RIPA-56. Získaná data indikují, že RIP-1 kinázový inhibitor je potenciální terapeutickou možností u imunitně mediované demytizace, vede k prevenci elevace monocytů.
https://www.pnas.org/content/116/12/5675



IL-37 monomer je aktivní formou, která inhibuje vrozenou imunitu

Interleukin 37 (IL-37) patří do cytokinové rodiny IL-1. Je supresorem vrozené i získané imunity. V této studii autoři přistoupili k zjištění charakteristik IL-37 integrací více přístupů, tj. biofyzikálního, biochemického, biologického atd. Díky tomu se jim podařilo odhalit mutace v jedné aminokyselině v dimeru IL-37, které vedou k vytvoření stabilních monomerů, které zůstávají monomerní i ve vysokých molárních koncentracích a vykazují protizánětlivé účinky na mnoho typů buněk, vyšší než nativní IL-37. Nativní IL-37 snadno formuje dimery a vyšší koncentrace IL-37 jen slabě suprimuje signální zánětlivé cesty, zatímco nižší koncentrace jsou efektivnější. Dále se podařilo prokázat, že IL-37 je heparin vážící protein, který moduluje vlastní asociaci, vytváření dimerů. Tyto dimeru blokují aktivitu monomerů IL-37. Nativní IL-37 v hodnotách 2.5 nM redukuje lipopolysacharidem indukovanou expresi VCAM (vascular adhesion molecule) o cca 50 %. Monomerní mutovaná forma D73K ve stejné koncentraci redukuje VCAM o 90 %. Při porovnání s ostatními členy IL-1 cytokinové rodiny jsou u IL-37 oba konce N a C emendované a u volných proteinů jsou neuspořádané. Dále se potvrdilo, že přítomnost alespoň jednoho t těchto emendovaných terminálních konců je potřebná k supresivní aktivitě IL-37. Na základě strukturálních a biologických studií se autorům podařilo popsat IL-37 interakce, které jsou spojeny se supresí zánětu spojeného s aktivitou vrozené imunity.
https://www.pnas.org/content/116/12/5514

Bibliografické údaje:

Titul: vol. 116 no. 12
Vydavatel: National Academy of Sciences
ISBN: 1091-6490
Odkaz na stránky: https://www.pnas.org/content/116/12