Medindex pro lékaře Časopisy: anotace PNAS - Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2018 PNAS November 13, 2018

PNAS

PNAS November 13, 2018

14.11.2018

microRNA-378 podporuje autofagii a inhibuje apoptózu v kosterních svalech

Metabolická regulace buněčné smrti je velmi komplexní a programovaná. Během života buňky je mnoho checkpointů, které určují její další osud buňky v reakci na metabolické změny. Dle nových poznatků může do tohoto procesu zasahovat také miRNA. V době metabolického stresu může buňku zachránit před smrtí ve prospěch snahy obnovit homeostázu. Ale mechanismus, jakým toto probíhá, zatím nebyl popsán. Autoři prokázali na modelu miR-378/378 KO myší, že u těchto myší jsou abnormální svalové buňky, sníží se hmotnost svalů a omezí se svalová síla a výdrž. To je spojené s narušením autofagie, je přítomná kumulace abnormálních mitochondrií a excesivní apoptóza kosterních svalů. Naopak zvýšená exprese miR-378 zvyšuje autofagii a omezuje apoptózu ve skeletálních svalech myší. In vitro data ukázala, že působení miR-378 během metabolického stresu podporuje autofagii a inhibuje apoptózu. miR-378 se zapojuje do iniciace autofagie přes interakci s mTOR8/unc-51-like autofagii aktivující kinázovou ULK1 cestou a udržuje autofagii díky FoxO (Forkhead box class O) a PDK1 (phosphoinositide-dependent protein kinase 1). Dochází také k supresi apoptózy přes ovlivnění kaspázy 9. miR-378 je důležitou komponentou metabolického checkpointu, který integruje metabolické informace do adaptivní odpovědi, redukuje přechod myocytů do apoptózy ve prospěch autofagie. Blokuje totiž iniciaci apoptózy. Data naznačují, že zánětem indukovaná snížená aktivita miR-378 vede k patologické muskulární dystrofii.
http://www.pnas.org/content/115/46/E10849



Kaspázou 8 indukované štěpení gasderminu D vede k vyvolání pyroptózy během infekce Yeriniemi

Yersiniové infekce provází buněčná smrt a zánět. Patogenní Yersinia inhibuje TAK1 (MAP kinase TGFβ-activated kinase 1) přes efektor YopJ, tím omezuje expresi cytokinů a aktivuje kaspázu 8 a s ní spojenou buněčnou smrt. V této studii byla sledována Yersinie pseudotuberculosis v kostimulaci s lipopolysacharidem a (5Z)-7-Oxozeaenol, což je malomolekulární inhibitor TAK1. Ukázalo se, že aktivování kaspázy 8 během TAK1 inhibice vede ke štěpení gasderminu D a gasderminu E v myších makrofázích a vede k uvolnění IL-1 a k pyroptóze. Ztráta GsdmD oddaluje rupturu membrány, omezuje přechod do apoptózy. Oba gasderminy jsou důležitými efektory kaspázou 1/11 hnané pyroptózy a kaspáza-3 dependentní sekundární nekrózy. Dále bylo zjištěno, že lidské makrofágy jsou rezistentní k YopJ mediované pyroptóze, což snižuje produkci IL-1beta. Autorům se podařilo odhalit formu pyroptózy, která je mediovaná kaspázou 8 a vyslovili hypotézu, že u lidí je vyšší senzitivita k yersiniovým infekcím v porovnání s hlodavci.
http://www.pnas.org/content/115/46/E10888

Bibliografické údaje:

Titul: vol. 115 no. 46
Vydavatel: HighWire Press®
ISBN: 1091-6490
Odkaz na stránky: http://www.pnas.org/content/115/46