PNAS

http://www.pnas.org/content/115/26/E6065

Inhibice kaspázy 1 je prevencí proti aktivace inflamazómu a pyroptózy v modelu roztroušené sklerózy

Roztroušená skleróza je progresivní zánětlivé demyelinizační onemocnění CNS, jehož příčiny nejsou zcela objasněny a zatím zůstává nevyléčitelné. S inflamazómy asociované kaspázy podporují maturaci a uvolnění prozánětlivých cytokinů IL-1beta a IL-18 a aktivují protein formující póry gasdermin D (GSDMD). Zánětlivá programovaná buněčná smrt pyroptóza je mediovaná právě GSDMD. Autoři analyzovaly molekulární mechanismy účasti GSDMD v pyroptóze v myeloidních buňkách (makrofágy/mikroglie) a v myelin tvořících oligodendrocytech v CNS pacientů s roztroušenou sklerózou a v myším modelu této nemoci. K aktivaci inflamazómu a pyroptózy v lidských mikrogliích a oligodendrocytech in vitro dochází po vystavení prozánětlivým stimulům. Podařilo se jim zablokovat kaspázu 1 pomocí malé molekuly VX-765, a to v obou typech buněk. Inhibice GSDMD pomocí transdukce siRNA suprimuje pyroptózu v lidských mikrogliích. Léčba VX-768 v myším modelu redukuje expresi bílkovin asociovaných s inflamazómu a pyroptózou, funguje tak jako prevence před axonálním poškozením a zlepšuje neurobehaviorální funkce. GSDMD mediovaná pyroptóza v gliích je předtím nepopsaný mechanismus hrající roli v zánětlivé demyelinizaci a reprezentuje unikátní léčebnou možnost, jak zpomalit progresi roztroušené sklerózy. Je možné zablokovat kaspázu 1, která GSDMD aktivuje, nebo přímo GSDMD.


http://www.pnas.org/content/115/26/6780

Remodelace chromatinu komplexem NuRD reguluje vývoj folikulárních Th a Treg

Produkce vysokoafinních protilátek při infekci a po vakcinaci vyžaduje precizní kontrolu B lymfocytů v germinálních centrech, a to folikulárních Th lymfocyty (Tfh) a folikulárními Treg (Tfr). V diferenciaci T lymfocytů nacházejících se ve folikulech hraje nepostradatelnou roli transkripční faktor Bcl6. V této studii autoři prokazují, že Bcl6 dependentní kontrola folikulárních T lymfocytů je zprostředkována komplexem, které se vytváří mezi Bcl6 a Mi-2β nukleozomy remodelujícího deacetylázového komplexu (Mi-2β-NuRD). Formace komplexu je podpořena také osteopontinem, který vytváří „mřížku“ stabilizující vazbu mezi Bcl6 a NuRD komplexem. Represivní aktivita tohoto intranukleárního komplexu potencuje diferenciaci T lymfocytárního folikulárního fenotypu a inhibuje diferenciaci do dalších subsetů. Defekt v sestavování Bcl6-NuRD komplexu narušuje diferenciaci folikulárních T lymfocytů (Tfh i Tfr) a vede k posílení diferenciace k Th1, s aktivací Blimp1, Tbet, INF gama atd. Tyto výsledky dokazují, že Bcl6 hraje klíčovou roli v sestavení komplexu, který „ovládá“ diferenciaci T lymfocytů do folikulárních fenotypů, které pak regulují aktivitu v germinálních centrech. Tohoto poznatku by se mohlo využít v léčbě autoimunitních nemocí.

Bibliografické údaje: