PNAS April 10, 2018

http://www.pnas.org/content/115/15/E3501

Rekombinantní imunotoxiny s albumin vážícími doménami mají dlouhý poločas působení a vysokou protinádorovou aktivitu

Rekombinantní imunotoxiny jsou chimérické proteiny, které jsou složené z Fv, která váže nádorové buňky a část proteinového toxinu. Jedním z nich je moxetumomab pasudotox. Ten se ukázal být účinný v léčbě leukémií, tam jsou nádorové buňky přístupné působení rekombinantnímu imunotoxinu (RIT). Omezením účinku na solidní nádory je krátký poločas, penetrace do nádoru je totiž pomalá. Albumin a látky, které se na albumin vážou, mají dlouhodobý poločas v cirkulaci. Prodloužení délky expozice nádorových buněk k RIT je tedy důležité. Autoři vytvořili variantu obsahující albumin vážící doménu se Streptococcus nebo jednodoménovou protilátku z Llama. Albumin vážící doména byla invertována do RIT cílící na mezotelin, mezi Fv a strany se štěpením furinu. Tento rekombinantní protein je možné vyrobit ve velkém množství a ukázal svou silnou cytotoxicitu k nádorovým buňkám exprimujících mezotelin, zároveň má vysokou afinitu k albuminu. Při pokusech na myších se ukázalo, že má látky prodloužený poločas působení a vyšší protinádorovou aktivitu. Nejúčinnější byla kombinace s doménou ze Streptococcus. Doba cirkulace byla 113‒194 minut vs. 13 minut v porovnání s původním RIT bez albuminové domény.


http://www.pnas.org/content/115/15/E3509

Inhibice EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) indukuje NK mediovanou eradikaci buněk hepatocelulárního karcinomu

NK mediovaná eradikace nádoru mohou inhibovat iniciaci vzniku a progresi hepatocelulárního karcinomu. Zatím však nebyly známé faktory, které NK aktivitu podporují. Autoři zjistili, že buňky hepatocelulárním karcinomu mají sníženou transkripci NKG2D ligandů a jsou tak rezistentní proti cytotoxickému působení NK buněk. Autoři testovali 32 chemických inhibitorů epigenetických regulátorů, zda mají schopnost obnovit expresi NKG2D ligandů a zvyšuje eradikaci nádorových buněk pomocí NK. Zjistilo se, že EZH2 je transkripční represor NKG2D ligandů. Inhibice EZH2 tak může posílit protinádorovou imunitu mediovanou vazbou NK na nádorem exprimovaný ligand vážící se na NK receptor NKG2D. Studie tedy prokázala, že inhibice EZH2 zvyšuje eradikaci nádorových buněk hepatocelulárního karcinomu a že v tomto procesu hraje klíčovou roli EZH2, který inhibuje imunitní odpověď.

Bibliografické údaje: