Blood September 06, 2018

http://www.bloodjournal.org/content/132/10/1075

von Willebrandův faktor zvyšuje mikrovezikulami indukovaný cévní leakage a koagulopatii u myší s traumatickým poraněním mozku

von Willebrandův faktor (VWF) je adhezní ligand a jeho aktivita je proteolyticky regulovaná metaloproteinázou ADAMTS-13. Zvýšená hladina plazmatického VWF je považována za marker aktivace endoteliálních buněk u traumatu a zánětu. Zatím však nebyla popsána jeho role v těchto patologiích. Autoři využili myší model traumatického poranění mozku, během něhož byl uvolněn a aktivován VWF a navázal se na buněčné mikrovezikule. VWF-mikrovezikule zvyšují vaskulární leakage a systémovou koagulaci. Rekombinantní ADAMTS-13 byl podán před nebo po indukci poranění mozku a v obou případech redukoval VWF aktivitu s minimálním vlivem na VWF sekreci. rADAMTS-13 ochránil integritu endoteliální bariéry a také působil jako prevence koagulopatie u poranění mozku, zvyšuje totiž štěpení VWF bez narušení bazální hemostázy. Zvýšení odstranění mikrovezikulí pomocí laktadherinu mělo stejný efekt jako rADAMTS-13. Tato studie odhalila novou synergickou roli VWF a buněčných mikrovezikulí u poraněním mozku způsobeného vaskulárního leakage a koagulopatie. Byl také prokázán ochranný vliv rADATS-13.


http://www.bloodjournal.org/content/132/10/1039

Nekovalentní inhibice C481S Brutonovy tyrozinové kinázy pomocí GDC-0853 jako nová léčba pro ibrutinib rezistentní CLL

Inhibice Brutonovy tyrozinové kinázy (BTK) je efektivní strategií pro léčbu hematologických malignit včetně chronické lymfatické leukémie (CLL), takto účinkuje ibrutinib. Ibrutinib má schopnost navodit dlouhodobou remisi u pacientů, ale objevuje se také rezistence, nejčastěji se jedná o mutaci C481 BTK, tj. v místě vazby ibrutinibu. Nový inhibitor BTK GDC-0853 je unikátním inhibitorem BTK, neváže se na kinázu kovalentně. Stejně jako ibrutinib redukuje signalizaci B lymfocytárního receptoru, viabilitu, NF-kappaB závislou transkripci, aktivaci a migraci CLL buněk. GDC-0853 také inhibuje CLL buňky s mutací rezistence k ibrutinubu (C481S). GDC-0853 neinhibuje receptor pro endoteliální růstový faktor ani ITK, což jsou další dva cíle ibrutinibu. Tím se redukují některé nežádoucí příznaky užívání ibrutinibu. GDC-0853 se tedy jeví jako velmi slibné léčivo pro pacienty s CLL rezistentní na ibrutinib.

Bibliografické údaje: